Nature子刊：陳列平教授團隊最新腫瘤免疫靶點S15新葯進入臨床研究，有望成為下一個類PD-1金礦丨醫麥猛爆料

2019年3月5日/醫麥客 eMedClub/--眾所周知，腫瘤微環境中存在與腫瘤細胞「逃避免疫」(免疫抑製)相關的分子相互作用，例如免疫檢查點CTLA-4、PD-1、PD-L1。基於此，PD-1/PD-L1抗體成為了當前各大公司最熱衷於開發的腫瘤免疫療法，臨床上顯著改善了患者的預後，改變了癌症治療的範式，在某些癌種(如肺癌)上也已經加入一線治療。

然而，相當大比例的患者對PD-1/PD-L1抗體響應率低。因此，儘快開發出下一代腫瘤免疫療法以擴大適用患者群體也就成了當務之急。

重要的成果往往鼓舞人心。2018年12月21日，耶魯大學陳列平教授團隊在Cell上發表了題為Fibrinogen-like Protein 1Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文，證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是免疫檢查點LAG-3的一個重要的功能性配體，並揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用。

陳列平教授（圖片來源：Yale University）

重磅！陳列平教授團隊《cell》發文，發現腫瘤免疫逃逸新通路丨醫麥猛爆料

就在昨天，權威期刊Nature Medicine上刊登了陳列平教授團隊的最新文章，揭示了免疫抑製因子和下一代腫瘤免疫正常化靶點— —Siglec-15(S15)。

由陳教授領導的這項研究表明，Siglec-15在人類癌細胞和腫瘤微環境中的M2巨噬細胞中上調並抑製腫瘤免疫。新開發的高通量功能篩選系統(TCAA)發現，Siglec-15作為主要在TME(腫瘤微環境)中運行的免疫抑製分子，並且能夠以獨立於B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式調節免疫抑製。

此外，該研究顯示Siglec-15敲除小鼠未發生自身免疫或其他疾病，表明Siglec-15抑製可能不會引起正常細胞的不良反應。

值得注意的是，陳列平教授作為創始人之一的NextCure公司已經在臨床試驗中測試Siglec-15單克隆抗體NC318。臨床前研究顯示，NC318阻斷S15有望減少免疫抑製，並使免疫應答正常化，從而產生臨床相關的抗腫瘤免疫應答。並且可能有潛力用於不表達PD-L1(對當前抗PD治療有抗性)的患者。

敲·黑·板

• S15代表了對目前免疫治療藥物無反應的患者的潛在新靶點

  
  

• S15是B7-H1-(PD-L1-)陰性腫瘤的主要免疫抑製因子

  
  

• 針對S15的單克隆抗體NC318正在進行第一次人體1/2期臨床試驗

NextCure研發管線（圖片來源：NextCure）

NextCure的科學創始人陳列平教授說：「我們的重點是發現使免疫系統正常化的下一代免疫藥物。與免疫檢查點封鎖不同，基於正常化的腫瘤免疫療法旨在將受損的免疫系統恢復到健康狀態，因此它可以監測並破壞癌細胞，同時避免傷害健康細胞「。

「使用稱為基因組規模T細胞活性陣列(TCAA)的新技術平台，我們將S15鑒定為B7-H1(PD-L1)陰性腫瘤中的主要免疫抑製劑。我們希望S15成為免疫藥物新系列靶標中的第一個，以幫助對目前的免疫治療藥物無響應的患者。「

去年11月5日，NextCure公司與美國製藥巨頭禮來(Eli Lilly and Company)宣布合作發現和開發新型免疫腫瘤藥物，旨在利用NextCure專有的FIND-IO?平台發現新的腫瘤靶點。11月13日，NextCure再一次贏得了關注，宣布完成了9300萬美元的B系列股權融資。

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作者指出，腫瘤免疫療法已經經歷了從免疫增強到免疫正常化的範式轉變，這種正常化策略將需要靶標符合以下特點：

（1）由於腫瘤生長和/或隨後的免疫監視而誘導產生；

（2）優先在TME中表達，在正常組織中表達最少；

（3）能夠引發免疫逃避，並且控制其表達可以重置或重編程TME中的抗腫瘤免疫。

綜上述這些功能於一身的靶標，或能使得腫瘤免疫療法帶來相當大的治療效果，並且不會產生過多的自身免疫毒性。

顯然，該研究小組就是以這樣一種標準找到本文中的Siglec-15。

Siglec-15最初被鑒定為Siglec基因家族成員之一，具有特徵性的唾液酸結合免疫球蛋白 - ulin型凝集素結構。雖然已報導Siglec-15在破骨細胞分化和骨重建中的作用，但其免疫功能仍然很大程度上未知。

文中提出一種新開發的高通量功能篩選系統(TCAA)，用於發現T細胞活性調節劑。TCAA包括超過6,500種人類基因，其編碼人類基因組中>90％的跨膜蛋白。

Siglec-15持續抑製TCAA中的T細胞活性，並且有可能滿足免疫正常化策略的主要特徵，因此被選擇用於進一步研究。蛋白質序列分析顯示，Siglec-15 胞外結構域(ECD)含有免疫球蛋白可變區(IgV)和恆定型2(IgC2)區，與B7基因家族表現出超過30％的同源性，這與B7家族中的其他基因一致。

利用TCAA鑒定Siglec-15作為T細胞抑製分子（圖片來源：Nature Medicine）

數據表明，Siglec-15與B7基因家族有密切關係，並可能與B7家族成員共同發揮免疫調節功能。

• Siglec-15是巨噬細胞相關的T細胞抑製分子

Siglec-15信使RNA(mRNA)表達在大多數正常人組織和各種免疫細胞亞群中是最小的，但可以在巨噬細胞中發現。類似地，在正常小鼠組織中也未檢測到小鼠Siglec-15 mRNA。Siglec-15 mRNA在骨髓來源的巨噬細胞(BMDMs)中檢測到低水準，但在骨髓來源的樹突狀細胞(BMDCs)中不存在，即使在LPS刺激後也是如此。

來自野生型或敲除小鼠的抗體染色的血細胞 - 細胞的流式細胞術分析顯示，Siglec-15在CD11b+F4/80+腹膜巨噬細胞、來自新鮮分離的骨髓的CD11b+Gr-1+髓樣細胞和CD11b+F4/80+BMDMs以低水準表達，但在其他骨髓細胞或淋巴細胞亞群中未檢測到。

總之，進一步的結果支持Siglec-15在巨噬細胞中直接抑製T細胞活性的作用。

• 巨噬細胞/骨髓細胞相關的Siglec-15在體內抑製抗原特異性T細胞應答

在18個月時，S15KO(S15基因敲除)小鼠沒有顯示出通過病理評分評估的明顯疾病表型，它們的體重、淋巴器官重量和血清抗核抗體均在正常範圍內。這些觀察結果表明，Siglec-15對於小鼠發育或免疫系統的原發性停滯不是必需的。

下一步，研究人員評估了Siglec-15在體內抗原特異性T細胞應答中的免疫抑製功能。Siglec-15似乎主要通過調節細胞生長來抑製抗原特異性T細胞應答，而不是細胞凋亡。隨後的而一系列結果表明，巨噬細胞/骨髓細胞上的Siglec-15可以抑製體內T細胞反應。

• 值得注意的是，Siglec-15在人類癌細胞和腫瘤相關骨髓細胞/巨噬細胞中含量豐富。

TCGA資料庫的Meta分析表明Siglec-15 mRNA在廣譜人類癌症中上調。它主要在結腸癌、內膜細胞癌和甲狀腺癌中上調；與各自的正常組織相比，它在膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌中也顯著上調。Siglec-15 mRNA表達也與人膀胱癌中的幾種免疫特徵基因(例如CD3E、IFNG和GZMA或GZMB)成反比。

Siglec-15在人類癌症中含量豐富（圖片來源：Nature Medicine）

從目前看來，Siglec-15似乎是一個不錯的新型免疫靶點。

進一步，他們觀察到，Siglec-15缺陷型小鼠通過促進T細胞應答對腫瘤生長具有抗性。與野生型小鼠相比，來自S15KO小鼠的腫瘤浸潤性CD11b+細胞顯著促進T細胞增殖以及細胞因子分泌；在S15KO小鼠中發現顯著增加的IFN-γ+ CD8+ T細胞而非IFN-γ+ CD4+ T細胞，表明Siglec-15在該模型中主要抑製腫瘤特異性CD8+ T細胞應答。

• Siglec-15 mAb抑製小鼠模型中腫瘤的生長

使用雜交瘤技術產生與人和小鼠Siglec-15特異性結合的Siglec-15特異性mAb(α-S15)。當腫瘤與來自野生型的BMDM混合時，α-S15治療使得小鼠腫瘤誘導顯著延遲的腫瘤生長，並且其作用依賴於Siglec-15對巨噬細胞的影響。

由於其在人類癌症中的獨特調節機制和表達模式，Siglec-15可能獨立於免疫調節中的B7-H1/PD-1途徑。

研究人員發現，當與野生型BMDM共培養時，α-S15促進PD-1敲除T細胞的反應。與該發現一致，α-S15在存在或不存在PD-1阻斷抗體(Nivolumab)的情況下均能有效促進人外周血T細胞的細胞因子產生。此外，儘管α-S15和抗PD-1 mAb作為單葯使用時適度地抑製腫瘤生長，但用兩種mAb治療實現了更好的功效，促使一些小鼠的腫瘤完全消退。

該觀察進一步支持Siglec-15獨立於B7-H1/PD-1途徑起作用以抑製免疫應答；此外，Siglec-15的阻斷可以與抗PD療法聯合用於癌症治療。

除巨噬細胞外，還在人癌細胞上發現Siglec-15。為了建立模型以研究腫瘤衍生的Siglec-15在抗腫瘤免疫中的作用，通過慢病毒轉導產生過表達鼠Siglec-15(MC38-S15 +)的MC38亞系。當靜脈內注射腫瘤細胞時，用α-S15治療顯著抑製皮下MC38-S15+腫瘤生長，並減少肺中的轉移性腫瘤結節。

Siglec-15單克隆抗體對小鼠腫瘤的影響（圖片來源：Nature Medicine）

綜上所述，無論是巨噬細胞還是腫瘤來源的siglec-15，均可損害抗腫瘤免疫，這是TME中一種新的免疫逃逸機制，特異性mAb阻斷siglec15的抑製功能可能對腫瘤具有治療作用。

我們也期待，NextCure公司能給我們帶來驚喜，發現腫瘤免疫療法的多種可能。

參考出處：

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