PD-1/PD-L1、FGL1/LAG-3助力抗腫瘤研究！

1999-2002年，陳列平教授的實驗室發現了具有抑製腫瘤免疫反應功能的PD-1/PD-L1通路，並首次開發出用於癌症免疫治療的抗PD-L1/PD-1抗體。PD-1/PD-L1已成為許多惡性腫瘤的治療靶點，全球開展的臨床試驗已逾千例，並已被批準用於一些癌症的治療，如非小細胞肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤（HL）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)、轉移性黑色素瘤 （MM）和Merkel細胞癌（MCC）等。截至2018年底，FDA及NMPA共批準了8款 PD-1/PD-L1 單抗藥物。（見表1）

表1. 至2018年底，經批準的PD-1/PD-L1藥物

程序性死亡受體-1（PD-1），是表達於成熟T細胞表面的一種重要免疫抑製跨膜蛋白。其在耐受性T細胞亞型、T濾泡調節性細胞（TFR）等細胞中同樣有表達。PD-1是一種誘導表達蛋白，抗原持續存在時，T細胞活化，PD-1表達水準高。當PD-1與PD-L1結合後，PD-1的免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）結構域中的酪氨酸發生磷酸化，進而引起下遊Syk和PI3K蛋白激酶去磷酸化，抑製下遊AKT、ERK等通路的活化，最終抑製T細胞活化所需基因的轉錄、翻譯，使T細胞處於低反應狀態，促進腫瘤生長。

我們知道，在T細胞表面存在著許多受體（見表2），共同調控T細胞的激活或抑製，以促進或減弱對癌細胞的破壞。這些年，PD-1發揮作用的機理及其藥物開發已經研究的相對較多。研究顯示，只有25%-30%的腫瘤是採用PD-1/PD-L1通路來實現免疫逃逸的。那麼其他抑製性受體是否同樣在抑製腫瘤免疫反應中發揮作用呢？科學研究表明，LAG-3很有可能是繼 PD-1 之後在癌症免疫治療領域的又一重要受體。

表2. T 細胞表面受體概覽

淋巴細胞活化基因3（LAG-3），又稱CD223，同屬於免疫球蛋白超家族，廣泛表達於活化的NK細胞、T細胞等免疫細胞表面。作為免疫抑製受體，LAG-3通過抑製T細胞的增殖、活化和效應功能，維持體內免疫穩態。腫瘤也可以利用LAG-3來保護自己免受T細胞的攻擊，實現免疫逃逸。之前的研究認為，癌細胞自身表達的主要組織相容性複合體Ⅱ（MHC-Ⅱ）是LAG-3的主要配體之一，以降低T細胞的活性，並且靶向MHC-Ⅱ類分子將有助於解鎖T細胞。

隨後，一些製藥公司開發並生產了阻斷MHC-Ⅱ的LAG-3抑製劑。然而，在幾項臨床實驗中，這些藥物的治療效果並不好，而且幾種不阻斷MHC-Ⅱ與LAG-3結合的單克隆抗體可以表現出激活T細胞的能力。因此，研究人員認為LAG-3通路可能比之前認為的要複雜，其免疫功能或許通過其他未知配體介導。2018年底，耶魯癌症中心（YCC）的陳列平團隊證明一種稱為FGL1的蛋白在LAG-3免疫抑製中發揮重要作用。

陳教授實驗室的研究證明FGL1是獨立於MHC-Ⅱ的LAG-3的高效配體。正常情況下，FGL1蛋白主要由肝細胞低豐度釋放，參與其有絲分裂和代謝功能，但在人類癌細胞中FGL1表達上調，且與抗PD-1治療的不良預後相關。FGL1通過LAG-3抑製特異性抗原介導的T細胞活化，但缺乏FGL1的小鼠會出現自身免疫疾病。通過單克隆抗體阻斷FGL1/LAG-3的相互作用可以增強抗腫瘤免疫，並且，以受體-配體相互依賴的方式可以治療已建立的小鼠腫瘤。

FGL1/LAG-3的抑製或敲除都能促進體內T細胞對抗腫瘤。FGL1/LAG-3作為一種新的免疫逃逸機制，獨立於PD-1/PD-L1信號通路，阻斷這條通路能和抗PD1/PDL1療法協同發揮抗腫瘤功效。FGL1/LAG-3通路的發現對於開發下一代癌症免疫治療藥物具有重要意義，是癌症免疫治療領域具有里程碑意義的重要發現。

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