重大發現！華東師大科研團隊捕獲腫瘤免疫治療關鍵性靶點

近年來腫瘤免疫療法取得了突破性進展，但實體瘤內部免疫抑製的腫瘤微環境始終是難以逾越的障礙。華東師大科學家團隊近期發現了與腫瘤相關巨噬細胞功能密切關聯的受體Lgr4，並在細胞和動物水準證明它是維持巨噬細胞促腫瘤狀態的「穩定器」。

華東師大劉明耀、杜冰團隊重大發現：捕獲腫瘤免疫治療關鍵性靶點

7月2日，國際著名腫瘤學期刊Cancer Research在線發表了華東師大劉明耀、杜冰團隊研究成果，該研究首次揭示G蛋白偶聯受體（GPCR）家族成員Lgr4在腫瘤免疫調節中的關鍵作用，提出並驗證了以Lgr4為作用靶點的腫瘤免疫治療策略。

該研究題為Inhibition of Rspo-Lgr4 facilitates checkpoint blockade therapy by switching macrophage polarization。華東師範大學博士後譚炳合為該文第一作者，劉明耀教授及杜冰研究員為該文共同通訊作者。

儘管近年來腫瘤免疫療法取得了突破性的進展，然而無論是對於免疫檢查點阻斷療法還是CAR-T細胞療法，實體瘤內部免疫抑製的腫瘤微環境Tumor immune microenvironment (TIME)始終是難以逾越的障礙。

如腫瘤微環境中PD-L1等T細胞抑製信號的大量表達，抑製性細胞如調節性T細胞（Treg）、髓系來源抑製細胞（MDSC）、M2型巨噬細胞以及IL-10、TGF-β等免疫抑製分子在腫瘤微環境中也發揮著獨特的免疫抑製作用。

此外，複雜的免疫細胞互作網路也使腫瘤微環境成為限制免疫療法效果發揮的一道堅硬壁壘。

基於對腫瘤免疫抑製微環境的關注以及對於GPCR功能和信號通路研究的基礎，劉明耀、杜冰團隊利用高通量測序技術對與腫瘤免疫抑製微環境相關的GPCR開展了大規模篩選，進而發現了與腫瘤相關巨噬細胞功能密切關聯的受體Lgr4，並對其在腫瘤微環境的重塑和抗腫瘤免疫應答中的重要作用開展了深入的研究。

團隊成員還創造性地將Lgr4阻斷劑與PD-1抗體聯用，有效地遏製了腫瘤細胞對於單純免疫檢查點封閉療法的耐受，在小鼠肺癌和黑色素瘤模型中取得了讓人欣喜的治療效果。

首先，該研究在細胞水準證明Lgr4是維持巨噬細胞促腫瘤狀態的「穩定器」， Lgr4的敲除引起巨噬細胞中M2（促腫瘤）相關基因的表達下調，M1（促炎型）相關基因表達上調，巨噬細胞表現為典型的促炎抗腫瘤表型。其次，通過在巨噬細胞特異性敲除Lgr4的小鼠中建立肺癌和黑色素瘤模型，發現腫瘤的生長均被強烈地抑製，且小鼠的存活時間也顯著延長；並且在巨噬細胞特異性敲除Lgr4小鼠的腫瘤組織中發現存在大量M1型巨噬細胞和活化的CD8⁺T細胞浸潤。這表明Lgr4的存在有利於M2型腫瘤相關巨噬細胞功能和表型的維持，並且這種調控作用對於獲得性免疫系統中CD8⁺T細胞的募集以及腫瘤微環境的維持是至關重要的。隨後，該研究通過將Lgr4的胞外段蛋白以及Rspondin1（Lgr4配體）抗體注射到荷瘤小鼠體內，成功抑製了小鼠肺癌以及黑色素瘤的生長；並顯著提高腫瘤微環境中M1型巨噬細胞的比例以及CD8⁺T細胞的浸潤和激活水準，證明Lgr4的阻斷有效改變了腫瘤微環境的細胞構成，抑製腫瘤的發生、發展，具有廣泛的抗腫瘤作用。

最後，科研團隊分別對肺癌和黑色素瘤模型小鼠進行與現有臨床藥物PD-1抗體連用的治療實驗。與現有的臨床結果相似，無論是對於肺癌模型還是黑色素瘤模型，單獨使用PD-1抗體的療效非常有限，而一旦與Lgr4胞外段蛋白聯用，則表現出顯著的腫瘤抑製效果；進一步的腫瘤內分析也顯示Lgr4阻斷劑與PD-1抗體聯用明顯促進了抗腫瘤免疫細胞的浸潤，甚至使原先屬於「冷」腫瘤的肺癌變為「熱」腫瘤，增強了其對免疫檢查點抑製劑治療的敏感性。

綜上，劉明耀、杜冰團隊揭示了Lgr4在腫瘤免疫及腫瘤微環境調節中的作用機制，擴展了人們對Lgr4生理功能調控作用的認識，也為當前炙手可熱的腫瘤免疫療法提供了又一行之有效的作用靶點和治療策略，具有很大的臨床轉化潛力。

基於該研究成果的腫瘤免疫治療策略已申請多項國家發明專利，目前團隊成員正積極開展腫瘤免疫療法的基礎和臨床轉化研究。

研究團隊主要成員

該課題由華東師範大學、上海市奉賢區中心醫院、美國德州農工大學、美國德州大學以及上海邦耀生物科技有限公司合作完成。該研究受到科技部重點研發計劃、國家自然基金委重點及面上、上海市科委基礎研究重點計劃、上海市教委科研創新計劃等項目的資助。

資訊來源 | 生命科學學院

攝影 | 陳昂

編輯 | 吳冬妮

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