GLP-26是一種在研B肝衣殼組裝調節劑，在HEP DART 2021大會上，美國埃默裡大學醫學院和兒童保健學院兒科生化藥理學實驗室等研究人員帶來了比該候選藥物更強效力的新型二聚體HBV衣殼組裝調節劑的臨床前開發進展。
在研B肝新型二聚體，抑製衣殼裝配，比GLP-26效力強30倍
一、研究背景
研究人員認為，目前全球獲批慢B肝療法未能針對HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA；與B肝病毒持久存在相關）或病毒衣殼，這是形成B肝病毒持久駐留的必需條件。在本屆大會中，埃默裡大學醫學院研究人員介紹了一種創新方法，該方法能夠產生高效的低納摩爾單體衣殼組裝調節劑 (CAM)，這種小分子對於抑製HBV複製至關重要，因為來自cccDNA的DNA合成僅發生在衣殼編碼的顆粒內。
研究人員最近設計了一種新型的二聚體結構，它可以通過連接兩個CAM部分（或“彈頭”），並假設這種結構能夠通過與一個衣殼的兩個不同位點相互作用來增加簡單單體的效力，或者是最終將兩個衣殼連接在一起。還假設這些化合物對HBV衣殼組裝的影響可能不同於以往已知的 I類或 II類CAM。
二、研究方法
使用標準的“點擊”連接協議，研究人員能夠合成與各種烷基或 PEG 接頭連接的先導 CAM 單體 GLP-26 的幾個二聚體。在以肝細胞為基礎的體外系統中，評價了這些化合物對HBV的抗病毒活性作用，並在多種細胞系中測定了它們的細胞毒性，包括外周血單核細胞 (PBM)、人T淋巴細胞 (CEM)、非洲綠猴腎 (Vero) 和人肝細胞癌 (HepG2) 細胞系。
三、研究結果
結果表明，連接子的長度與抗HBV活性之間存在明顯相關性，研究人員發現了一種新的GLP-26 二聚體（14個碳原子的連接子）比 GLP-26 本身的效力強 30 倍（EC50 = 3 nM 單體 vs ≤ 0.01 nM）二聚體）。
綜上所述，研究人員給出結論是，幾種CAM同源二聚體衍生物在培養物中顯示出皮摩爾範圍內的抗 HBV 活性。優化連接基團（長度、性質）以提高這些化合物的藥效和整體藥物性質，為這些有效的新型化合物的潛力提供了新的見解。最初的作用機制研究表明，通過電子顯微鏡研究確定，這些新的二聚體衍生物起到 II 類 CAM 的作用。
四、臨床前核心結論
小番健康結語：我們簡單梳理一下，美國埃默裡大學醫學院研究人員在HEP DART 2021大會帶來的這項研究進展。這是一項關於新型二聚體HBV衣殼組裝調節劑的早期研究，研究人員認為，現有療法沒有直接靶向cccDNA或病毒衣殼，而衣殼組裝調節劑可以抑製上述步驟。
GLP-26是一種以往已經在臨床前研究中，證明可影響B肝病毒衣殼裝配的過程。在本研究中，研究人員發現了一種新的GLP-26二聚體，相比GLP-26效力強30倍。返回搜狐，查看更多
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