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盤點:治療慢性乙型肝炎的潛在新葯丨IASL2019

編者按:乙型肝炎病毒(HBV)感染的遷延不愈可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞肝癌。當前慢性乙型肝炎(CHB)的治療目標是最大限度地長期抑製HBV複製,減輕肝細胞炎性壞死和肝纖維化,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌及其他併發症的發生,從而改善生活質量和延長生存時間。為達到治療目標,必須持續抑製HBV 複製,降低HBV cccDNA水準,獲得血清學應答,包括HBeAg消失、HBeAg血清學轉換、HBsAg消失及血清學轉換(功能性治癒),以及伴隨病毒抑製而獲得組織學改善。在首屆國際肝臟研究學會(IASL)年會上,美國史丹佛大學醫學中心Mindle H.Nguyen教授分享了關於治療CHB的潛在新葯的最新進展。

功能性治癒--HBsAg消失有可能嗎?

一項來自北美和亞太地區合作的研究對10,614例未經治療的CHB患者進行了長期隨訪,觀察患者發生自發性HBsAg血清學清除的情況。結果顯示,CHB患者自發性HBsAg血清學清除率為1.33%/年,近25%的患者隨訪20年後發生血清學清除,更容易出現HBsAg清除的人群是:男性、老年、HBeAg陰性、高ALT、低HBV DNA水準及低qHBsAg水準的患者。Yeo YH等對成年CHB患者HBsAg血清清除率相關因素的薈萃分析顯示:真實世界經治和未治療CHB患者HBsAg血清清除率較低。

目前已批準用於治療CHB的藥物有干擾素和核苷(酸)類似物兩大類。但是這兩大類藥物主要通過抑製病毒複製來延緩病情,治癒率非常有限,無法實現大範圍的徹底治癒。而且長期口服抗病毒藥物還有以下缺點:治療僅限於處於免疫激活期患者(高ALT、HBV DNA水準、纖維化階段);藥物成本限制其在低收入國家的使用,高耐葯率的藥物反而暢行;沒有指南明確推薦停葯指征;依從性差或耐藥性患者出現病毒學突破,進而急性發作,最終導致肝衰竭。因此,開發新型治療方法成為當前的迫切需求。

慢B肝治療藥物及其作用機制概述

B肝病毒從進入人體附著到肝細胞並在肝細胞內組裝再釋放到血液過程中有多重步驟。目前的核苷(酸)類似物通過抑製病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性,同時競爭性抑製核苷(酸)摻入病毒DNA鏈,終止病毒DNA鏈的延長,干擾病毒DNA的合成,從而發揮抗病毒作用。

干擾素不直接殺傷或者抑製病毒,主要通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白,從而抑製B肝病毒複製;同時還可增加自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力,從而起到免疫調節作用,並增強抗病毒能力。

新型治療藥物將靶點瞄向B肝病毒全生命周期中各個環節,包括:①靶向B肝病毒的複製周期:阻斷DNA聚合酶(核苷類似物、衣殼調節劑),阻斷B肝病毒進入(Myrcludex),阻斷小病毒顆粒(NAPs);②針對病毒抗原:干擾RNA,反義RNA,小分子抗原抑製劑;③針對共價閉環DNA:靶病毒抗原(HBx蛋白、核心抗原),表觀遺傳調節劑,CRISPR基因編輯或鋅指蛋白核酸酶等。另外,還可通過激活機體抗HBV免疫方法進行治療:①刺激抗病毒效應細胞;②產生新的T細胞;③「拯救」耗竭的T細胞,如可通過減少病毒抗原、調節免疫受體(PD-1)、抑製調節性T細胞等加以實現。

慢B肝治療在研新葯

迄今為止,B肝治療目標仍然主要是長期抑製病毒複製,一些旨在使患者最終實現功能性治癒的新葯仍然處在臨床前研究階段。

1、核苷(酸)類藥物:此類藥物無法實現徹底治癒、停葯後也極易反彈、且用藥過程中的耐葯問題也較為突出,但是作為當前可選不多的藥物之一實屬無奈。目前仍有不少廠家在嘗試對此類藥物進行更新換代。

2、RNA干擾(RNAi):干擾和破壞病毒RNA。針對慢B肝治療的RNAi技術主要靶向B肝病毒的前基因RNA(pgRNA)和mRNA水準。自發現至今已有較多研究人員將該技術用於乙型肝炎病毒感染的治療探索。

3、進入抑製劑:該類藥物通過對肝細胞表面NTCP受體的抑製進而防止B肝病毒進入正常肝細胞。

4、衣殼抑製劑:HBV衣殼蛋白裝配抑製劑以病毒的衣殼蛋白裝配為靶點,對衣殼蛋白裝配的阻斷或加快衣殼蛋白降解都會干擾衣殼裝配過程,從而影響病毒複製。

5、HBsAg抑製劑:HBsAg抑製劑主要通過干擾B肝表面抗原的產生來實現抗B肝病毒目的。

6、反義分子(Antisense Molecules): 此類藥物通過與病毒mRNA結合阻止其轉變為病毒蛋白從而抑製病毒複製。跟RNAi療法藥物作用於B肝病毒的作用機理類似。

7、核糖核酸酶H抑製劑(Ribonuclease H Inhibitors): 核糖核酸酶H是B肝病毒複製過程中的一種重要的酶,是B肝病毒多聚酶基因編碼的4個功能域之一,該蛋白具有降解DNA-RNA雜交體中RNA的活性,在HBV逆轉錄過程中發揮重要作用。該酶是B肝新葯開發中一個很有吸引力的靶點。

8、治療性B肝疫苗:治療性B肝疫苗是針對慢性乙型肝炎患者或HBV 攜帶者,通過不同途徑呈遞B肝抗原,打破機體的免疫耐受,有效誘導免疫應答,達到清除B肝病毒的目的。

小結

綜上,慢B肝治療目標是在停葯後實現持續的HBsAg和HBV DNA清除,隨著對B肝病毒在人體作用機制的進一步了解,針對B肝病毒整個生命周期中各個靶點的藥物也逐漸被開發出來。一些具有治療前景的藥物已經在II期臨床試驗階段,但是第二代衣殼裝配調製劑(CAMs)會實現單葯治療並清除HBsAg麽?小干擾RNAs會達到停葯後HBsAg消失嗎?PD1抑製劑在實現HBsAg清除所需要的劑量下是安全的嗎?我們期待新葯能回答以上問題。或許我們可以通過抑製病毒複製、加上減少抗原產生或者免疫抑製進行聯合治療。聯合治療將是實現功能性治癒的必經之路。

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