用數據說話，肝癌靶向葯療效的究竟怎樣

肝癌是發生於肝臟的惡性腫瘤，一般多為原發性肝癌。近年來，原發性肝癌的發病率在全球範圍內呈現增加的趨勢，每年全球新增的原發性肝癌患者約85.4萬。我國是肝癌高發大國，肝癌病例約佔全球的55%，死亡率僅次於肺癌。其中，85%-90%的原發性肝癌為肝細胞癌（HCC）。

肝癌起病隱匿，早期癥狀通常不明顯，而且預後非常差，浸潤和轉移性強，一旦出現疼痛感，基本上就已發展為中晚期，患者錯過了最佳的手術治療時期，即使接受了手術治療的患者，5年內轉移複發率高達60%-70%。大多數肝癌患者最終不得不接受全身治療。

2007年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了SHARP研究的結果，首次證實了多靶點小分子抑製劑索拉非尼能顯著延長原發性肝癌患者的生存期。其後，索拉非尼被確立為晚期肝癌的一線標準治療，就此拉開了肝癌靶向治療的序幕。

近年來，新一代肝癌靶向藥物瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼相繼問世，為晚期肝癌患者增加了治療的選擇也增添了一道對抗肝癌的防線。

索拉非尼是肝癌靶向治療的先驅，它的出現在晚期肝癌治療史上具有里程碑似的意義。

索拉非尼是一種口服的多靶點抑製劑，靶點包括表皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）以及c-KIT、FLT-3、RET等。

索拉非尼的Ⅲ期臨床試驗SHARP研究結果顯示，索拉非尼相比於安慰劑可顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（10.7個月vs 7.9個月）、提高1年總生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（43% vs 32%）。亞組分析顯示，索拉非尼治療C肝患者生存獲益更加顯著（中位總生存期：14.0個月vs 7.4個月）。

在另一項納入271例亞洲晚期肝癌患者的臨床試驗表明，索拉非尼相比安慰劑可延長患者的中位總生存時間（6.5個月vs 4.2個月）。

自2007年以來，對於不能進行手術切除、放化療受限的晚期肝癌患者，索拉非尼靶向治療成為一線治療的首選。

瑞戈非尼也是一種多靶點抑製劑，其分子結構與索拉非尼類似，可靶向PDGFR、VEGFR1-3、RAF、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等，抑製腫瘤細胞的生長及腫瘤血管的生成。

RESORCE研究結果顯示，瑞戈非尼可顯著延長患者的總體生存時間（10.6個月 vs 7.8個月），客觀緩解率為10.6%，優於對照組的4.1%。對於索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者，瑞戈非尼治療可顯著提高客觀緩解率（11% vs 4%），疾病控制率可達65%。

2017年，CFDA批準瑞戈非尼用於二線治療索拉非尼治療失敗的肝癌。

侖伐替尼的主要作用靶點包括：VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、KIT和RET等。

2017年ASCO公布的REFLECT研究共納入954例不可進行手術切除的肝癌患者，研究結果顯示，接受侖伐替尼治療患者的生存獲益與索拉非尼相當。

但是，侖伐替尼對疾病的控制顯著優於索拉非尼。侖伐替尼組患者的中位無進展生存期更長（7.4個月 vs 3.7個月）、客觀緩解率更高（40.6% vs 12.3%）、疾病控制率也更高（73.8% vs 58.4%）。

目前，侖伐替尼成為了不可手術的肝癌患者一線治療的新選擇並於2018年在中國上市。

卡博替尼是最新獲批治療晚期肝癌的小分子抑製劑，靶點包括VEGFR1-3、MET、AXL等。臨床試驗表明，對於既往索拉非尼一線治療失敗的晚期肝癌患者，卡博替尼治療的中位總生存時間為8.2個月，比對照組延長了32%。

2018年ASCO-GI報導的臨床數據表明，卡博替尼組相比安慰劑能為患者帶來更長的中位總生存期（10.2個月vs 8.0個月）和中位無進展生存期（5.2個月vs 1.9個月）。目前，卡博替尼已經獲得美國國立綜合癌症網路（NCCN）肝膽腫瘤指南的推薦，用於索拉非尼治療失敗肝癌患者的二線治療。

晚期肝癌的預後差，疾病進展迅速。新型靶向藥物的問世解除了肝癌患者舊日的困局，帶來了更多的選擇和希望。

然而值得一提的是，上述所有靶向葯其實是一種廣義上的靶向葯，這些藥物的主要作用機制體現在抑製腫瘤血管生成，被稱為是抗血管生成藥物。同時，因為靶點眾多，患者在應用這些藥物不需要進行基因檢測。這一方面對患者來說是一件好事，用藥可以不受生物標誌物的限制；但反過來說，不是有的放矢的靶向治療其實並不能算是真正意義上的靶向治療。

近年來，得益於對肝癌新靶點——FGF19/FGFR4通路的研究，新一代的靶向藥物已然問世。目前，在中國已經有針對FGF19陽性肝癌患者的FGFR4靶點選擇性抑製劑處於臨床試驗階段。點擊了解更多諮詢該項臨床試驗的詳情。