卡博替尼（cabozantinib），代號XL184，是一個多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑。184的靶點包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶點。目前已獲批甲狀腺髓樣癌和腎癌，而對於肺癌、肝癌、攝護腺癌、多種癌症骨轉移都有相關臨床研究。
甲狀腺髓樣癌（獲批）
2011年10月，美國製藥公司Exelixis宣布，卡博替尼在髓樣甲狀腺癌III期臨床實驗中和安慰劑相比無進展生存期延長了75%，卡博替尼組中位無進展生存期達11.2個月VS安慰劑組4個月。卡博替尼明顯地延長了髓樣甲狀腺癌患者的無進展生存期。
腎癌（獲批）
2016年4月，美國FDA基於卡博替尼 VS 依維莫司臨床試驗（研究代號METEOR）結果，首次批準卡博替尼用於既往接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌（RCC）患者的二線治療。
2017年12月，美國FDA基於卡博替尼 VS 舒尼替尼臨床試驗（研究代號CABOSUN）結果，進一步批準卡博替尼用於晚期腎細胞癌（RCC）患者的一線治療。
1.
卡博替尼 VS 依維莫司
METEOR 臨床試驗是一個 III 期的臨床試驗，入組標準為既往接受過VEGFR-TKI 治療並且在 6 個月內出現病情進展的患者。既往VEGFR-TKI治療包括舒尼替尼（卡博替尼組64％ VS 依維莫司組62％），帕唑帕尼（44％ VS 41％），阿西替尼（16％ VS 17％）和索拉非尼（6％ VS 9％）。658例患者隨機分組，一組（330人）接受每日 60 mg卡博替尼口服治療，另一組（328人）給予每日 10 mg依維莫司口服治療。兩組的中位 PFS 為 7.4個月VS 3.9 個月，客觀反應率為 21% VS 5%，中位總生存期為21.4個月 VS 16.5個月。
2
卡博替尼 VS 舒尼替尼
CABOSUN是一項隨機開放的II期試驗，納入157例被確定為中或低風險的晚期RCC患者。患者按1：1隨機分配至卡博替尼(60 mg每日)組或舒尼替尼(50 mg每日，4周休息2周)組。主要終點是無進展生存期，次要終點包括總體生存率和客觀反應率。結果表明，卡博替尼組和舒尼替尼組的中位PFS為8.6個月 VS 5.3個月，中位OS為26.6個月 VS 21.2個月，客觀反映率為20% VS 9%。
卡博替尼組3級或4級不良反應的發生率為68%，舒尼替尼組為65%。卡博替尼組最常見的3-4級不良反應（≥5%）有高血壓、腹瀉、低鈉血症、低磷血症、掌足紅腫（PPE）、ALT升高、疲勞、食慾下降、口腔炎、疼痛、低血壓和暈厥。因不良事件中止治療的患者為卡博替尼組21% VS 舒尼替尼組22%。
肺癌相關研究數據
卡博替尼在患者人數最多的肺癌領域有哪些相關研究呢？
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RET基因重排的肺癌
這是一項單臂II期臨床試驗，入組患者每日口服60mg卡博替尼。總體客觀有效率28%（25例應答患者中有7例評估為部分應答），中位無進展生存期為7個月。最常出現的三級藥物相關不良反應事件為脂肪酶升高（4例，15%），丙氨酸氨基轉移酶升高（2例，8％），天冬氨酸轉移酶升高（2例，8％），血小板減少（2例，8％），低磷血症（2例，8％）。未出現與藥物相關的死亡事件，但在隨訪期間有16例（62％）患者死亡。 19例（73％）患者因藥物相關不良事件減量。
2
EGFR野生型經治肺癌
該II期臨床入組的患者是既往已接受了一或兩個治療方案的EGFR野生型的晚期非鱗非小細胞肺癌，分別入組厄洛替尼、卡博替尼、厄洛替尼＋卡博替尼三個實驗組，具體研究結果如下表：
最常見的3或4級不良事件為腹瀉（8%VS 8%VS28% ）、高血壓（0%VS 25% VS3% ）、疲勞（13%VS15% VS15% ]）、口腔黏膜炎（0%VS10%VS 3% ）以及血栓栓塞事件（0%VS8%VS5%）。卡博替尼組發生1例呼吸衰竭死亡，厄洛替尼聯合卡博替尼組發生1例肺炎死亡.
3
EGFR-TKI耐葯後的肺癌
小規模相關研究提示卡博替尼聯合特羅凱用於EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者有效，這可能與EGFR-TKI耐葯患者有可能出現MET擴增有一定的關係。
肝癌二線治療可能
一項國際多中心的大型三期臨床試驗（代號CELESTIAL）表明，卡博替尼作為二線治療藥物，可以顯著延長肝癌患者的生存期，減輕56%的死亡或者進展風險。
該臨床招募760位晚期肝癌患者，其中70%的患者經過一次系統治療（比如索拉非尼）後進展，30%的患者經過兩次系統治療後進展。470名患者使用卡博替尼治療，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰劑。兩組患者的中位無進展生存期（mPFS）5.2個月VS 1.9個月，中位總生存期為10.2個月 VS 8個月。其中，對於隻經過索拉非尼治療的患者來說，卡博替尼組的中位總生存期高達11.3個月 VS 安慰劑組7.2個月，無進展生存期是5.5月 VS 1.9個月。
卡博替尼組常見3-4級副作用包括：手足綜合征（17%），高血壓（16%），轉氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹瀉（10%）。
攝護腺癌骨轉移有效
2011年5月，芝加哥美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，美國Michigan大學綜合癌症中心泌尿科教授報導了卡博替尼用於治療轉移性攝護腺癌的臨床研究。這項臨床試驗納入了171例轉移性攝護腺癌患者，有超過四分之三的受試者已發生骨轉移。研究團隊發現，76%的患者在接受治療後，在骨骼掃描時看到他們的腫瘤部分或全部萎縮，並且超過三分之二的患者已在骨外轉移的區域內出現了腫瘤的退行。
多種癌症骨轉移有效
一項II期臨床試驗結果顯示，卡博替尼對13種腫瘤中的12種具有抗腫瘤活性，並且骨掃描結果顯著改善。卡博替尼單葯治療12周後，肝癌、攝護腺癌和卵巢癌患者的疾病穩定率分別可達76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌的疾病控制率分別為45%、45%和40%。在68例骨轉移患者中，59例骨轉移縮小或消除。包括乳腺癌、攝護腺癌和黑色素瘤在內的患者，骨掃描顯示轉移病灶部分或完全消失，並且在治療6周後即可得到改善。其中去勢耐藥性攝護腺癌患者效果最為明顯，86%的患者表現為完全或部分骨掃描緩解。與此同時，骨疼痛也得到緩解，鎮痛藥物需求減少，骨重吸收標誌物水準下降，貧血患者的血紅蛋白持續增加。
卡博替尼最常見的3級或以上不良反應事件為疲勞9%、手足綜合征8%和高血壓5%，不良事件停葯率為12%。
嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤有效
2018年5月18日，在美國波士頓舉行的2018年度AACE大會上，來自美國德克薩斯州休斯敦MD Anderson 癌症中心的Camilo Jimenez博士指出，剛剛結束的II期試驗結果表明：對於無法採用手術切除方式治療的惡性嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤，酪氨酸激酶抑製劑卡博替尼可能有用武之地。嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤都屬於神經內分泌腫瘤，比較罕見，但是由於這類腫瘤沒有典型的遺傳組織學、分子標記物等特異診斷物質，診斷困難，因此往往待腫瘤發生轉移時才被發現。
該研究納入了14例患者，7例患者存在嗜鉻細胞瘤、7例患者有副神經節瘤，其中10例患者有可檢測觀察的轉移病灶，除了僅局限於骨骼轉移的患者之外，還有淋巴結、肝臟和肺部等處的轉移。卡博替尼初始劑量為60mg/天，根據患者耐受情況減少至20或40mg/天。根據實體腫瘤療效評估標準（RECIST），10例有可觀測病灶的患者中除1例外均獲得部分或中等療效，中位無進展生存期為12.1個月，範圍為0.9-37個月，而接受卡博替尼前中位無進展生存期為5個月（範圍為0.9-8個月）。
在這些患者中出現比如手足綜合征、味覺障礙、黏膜炎、疲勞、體重減輕、高血壓和腹瀉（1級或2級不良反應）等，有一例出現胰腺酶升高和直腸瘺（3級不良反應），沒有觀測到4級或5級不良事件發生。
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