肝癌靶向藥物的「前世今生」

我國是肝癌高發地區，由於肝癌起病隱匿，早期診斷困難，大多數患者在確診時已達晚期或發生轉移，晚期肝癌的治療棘手，死亡率高，中位生存期僅3-6個月。

在過去三十年中，人們試圖在人群篩查或病例檢測及監測項目中對肝癌進行早期發現，並在腫瘤較小尚未出現癥狀進行切除或消融，但這種做法並未顯著改善肝癌患者的生存率。隨著對肝段解剖理解的加深和手術技巧及圍手術期護理水準的提高，肝癌手術效果有明顯提高。然而，肝切除患者的選擇也是一項複雜的工作，需要將包括腫瘤侵犯、基礎疾病、肝功能等諸多因素予以整合。肝癌化療用藥也需要做好藥物的平衡工作。肝癌其實對化療並不敏感，大量的臨床實踐證明，肝癌患者尚沒有化療方案顯示出生存獲益，因為肝癌普遍對化療具有耐藥性。雖然肝癌治療方法包括介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等治療手段被廣泛應用，但對生存期改善有限，且遠期療效較差。

近年來，隨著分子生物學技術的開展以及對腫瘤發病機制認識的深入，以細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療開始進入臨床，人們稱之為「分子靶向治療」。今天，分子靶向治療已憑其特異性、針對性和有效性較強，患者耐受性較好而毒副反應相對於細胞毒藥物較低等特點，在腫瘤治療中取得很大成功。靶向藥物的選擇自然要根據相應的靶點來判斷，通常在服藥前做基因檢測來篩選用藥。目前為止，臨床上已有多種靶向藥物應用。

一、靶向治療的基本原理

分子靶向治療是指針對腫瘤發生、發展過程中的關鍵大分子，包括參與腫瘤發生髮展過程中的細胞信號傳導和其它生物學途徑靶點，通過特異性阻斷腫瘤細胞的信號傳導，來控制其基因表達和改變生物學行為，或是通過阻力阻止腫瘤血管生成，從而抑製腫瘤細胞的生長和繁殖，發揮抗腫瘤作用。

腫瘤細胞分子發病機制複雜，慢性HBV/HCV感染或環境因素往往引發組織損傷後肝硬化，並誘導肝細胞在基因水準突變，而肝癌的形成、進展及其轉移與多種基因突變和細胞信號傳導通路密切相關，包括異常生長因子激活，細胞分裂信號途徑持續活化，抗細胞凋亡信號途徑失調（如P53和PTEN基因）和新生血管異常增生等等。肝癌複雜的分子發病機理提示，其中存在著多個潛在的治療靶點，而這些靶點就是進行分子靶向治療的理論基礎。

二、靶向藥物療效及新進展

研究顯示索拉非尼可改善晚期肝癌患者生存，被譽為晚期肝癌治療上的一個突破性進展和裡程碑，真正開創了肝癌靶向治療的新時代。索拉非尼（多吉美）是第一個在肝癌治療上應用的靶向藥物。索拉非尼是一種小分子多靶點生物靶向治療新葯，腫瘤的生存、生長和轉移依賴於腫瘤細胞增殖和腫瘤血管形成。除抑製腫瘤生長外，還可通過抑製幾種與新生血管生成和腫瘤發展有關的酪氨酸激酶受體活性，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑製腫瘤細胞的生長，從而起到抗腫瘤作用。

肝癌是一種伴血管內皮生長因子高表達的最堅實的血管腫瘤，因此索拉非尼抑製血管生成的作用可能對肝癌更加顯著。在10874例研究中，應用索拉非尼單葯治療137例肝細胞癌患者，7例部分緩解，5例輕度緩解（MR），75例病情穩定，31例病情進展。中位無進展生存期123天，總生存期為280天，中位疾病進展時間為129天。試驗還發現腫瘤細胞磷酸化細胞外信號調節激酶水準高者對索拉非尼治療應答好，提示PERK可能是索拉非尼治療有效的一種生物標誌物。索拉非尼作為肝癌一線靶向治療的效果是被廣泛認可的。但是，索拉非尼在10年的臨床應用中，並沒有在HBV相關肝癌上收穫理想的治療效果。

侖伐替尼治療晚期肝癌中位總生存期為15個月，而索拉非尼是10個月，同時在無進展期和客觀緩解率方面存在顯著優勢。侖伐替尼也是一種口服多激酶抑製劑，可抑製血管內皮生長因子，成纖維細胞生長因子，血小板衍生生長因子，治療晚期或不可切除的肝細胞肝癌患者療效及安全性明顯優於索拉非尼。更重要的是侖伐替尼適用於乙型肝炎病毒相關肝癌患者，所以對於我國臨床實踐具有更重要的指導意義。

三、其他靶向藥物

表皮生長因子受體抑製劑，一項厄洛替尼晚期肝癌的II期臨床研究；38例無法手術的晚期HCC患者接受口服厄洛替尼治療。結果顯示，12例（32%）患者在6個月時沒有出現腫瘤進展，疾病控制率為59%。研究結果初步顯示了厄洛替尼對肝癌的生長有一定控制作用，另一項研究對40例初治肝癌患者口服厄洛替尼治療，16周時的無進展生存率是43%，厄洛替尼單葯或聯合其它藥物治療肝癌值得進一步研究。

其次，抗腫瘤血管生成製劑新生血管形成被認為是腫瘤生長的關鍵因素，不僅為腫瘤提供營養和氧氣，更是腫瘤細胞進入系統循環和轉移的通路。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內豐富的血管及血管分支為肝癌細胞產生的腫瘤血管生成促進因子發揮誘導血管內皮細胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎，同時殘留在肝癌組織內的血管通過「腫瘤化」而產生的新生腫瘤血管數目比較多，因此，抗腫瘤血管生成對於PLC治療具有很大的實用性。貝伐單抗（商品名AVASTIN）、貝伐單抗聯合厄洛替尼治療肝癌也表現出了良好的生物學活性。

四、展望

腫瘤的信號傳導是一個複雜的、多因素、多途徑、交叉對話的蛋白網路系統，針對某一個單一靶點往往不足以遏製腫瘤進展。聯合不同作用途徑和機制的藥物多靶點聯合阻斷信號傳導、抑製腫瘤生長將是今後一個重要研究方向。未來應重點研究多種分子靶向藥物聯合應用，或分子靶向藥物聯合新型細胞毒物葯，並且要進一步明確聯合治療的最佳用法、用量和療程等，以探索晚期肝癌治療的最佳方案。

另外，針對患者的個體差異和遺傳多態性的存在，尋找針對不同的分子靶向藥物可預測療效和毒性的分子生物學標記，對特定的合適的腫瘤患者實施個體化治療，才可能以最大的經濟花費獲得最佳的治療效果。總之，分子靶向治療的新時代才剛剛開始，還有許多空白等待開拓或填補。

文·劉雲重慶第三軍醫大學大坪醫院腫瘤放射治療中心