預測：未來，肝癌藥物治療將呈現哪些治療模式？

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最新薈萃分析結果提示侖伐替尼或將成為HBV陽性肝癌患者的優選治療方案！

2007年分子靶向藥物索拉非尼在SHARP試驗中得到肯定，從而開啟了肝細胞癌（HCC）分子靶向藥物系統治療的新篇章。由於索拉非尼的問世，進展期HCC患者治療方法選擇增多，其長期生存在某種程度上也成為可能。但經過10年的臨床經驗積累，索拉非尼臨床受益的人群仍十分有限，用於替代索拉非尼的一線分子靶向藥物和索拉非尼耐葯後二線藥物的研發變得十分迫切。2007~2016年，很多中心在嘗試一線和二線藥物的研發，但都宣告失敗。直到2017~2018年，有4種藥物（瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗）的臨床研究獲得成功，這些藥物中有些已用於臨床；此外，腫瘤領域火熱的免疫抑製劑以及免疫抑製劑聯合分子靶向葯的III期研究正在開展中。很可能，這些研究結果將在不久的將來改變HCC各個階段的治療模式。

分子靶向藥物：一線治療將何去何從？

過去，不可手術切除的中晚期肝細胞癌（uHCC）治療選擇非常有限，預後很差。2007年，靶向藥物索拉非尼的問世可謂是uHCC治療史上的巨大進步，但此後10年間，很多靶向藥物的研發均以失敗告終。這一僵局在2017年被打破。在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的一項III期臨床試驗REFLECT研究證實：侖伐替尼一線治療uHCC非劣效於索拉非尼。侖伐替尼與索拉非尼相比，中位總生存期（mOS）：13.6個月 vs. 12.3個月；中位無進展生存期（mPFS）：7.4個月 vs. 3.7個月；中位疾病進展時間（mTTP）：8.9個月 vs.3.7個月；客觀緩解率（ORR）：24% vs. 9%，基於mRECIST評估標準進行的盲法獨立影像審查（IIR）評估則顯示ORR為40.6% vs. 12.4%。REFLECT研究入組的288例中國患者（包括大陸、香港和台灣地區患者，83%為B肝病毒即HBV相關HCC患者）提供的數據更加令人驚喜：侖伐替尼組mOS為15.0個月，明顯優於當前晚期HCC一線藥物索拉非尼組的10.2個月（其中HBV相關HCC的mOS為14.9個月 vs. 9.9個月，幾乎提高了50%）；兩組mPFS為9.2個月 vs. 3.6個月，ORR為21.5% vs. 8.3%，均接近3倍優效。這表明侖伐替尼更適合中國晚期HCC患者，特別是HBV相關HCC患者的治療。與其他藥物相比，侖伐替尼特點在於：

侖伐替尼對血管上皮生長因子受體（VEGFR）-1、2、3都有抑製作用，特別是對VEGFR-2抑製作用是索拉非尼的5~6倍，這意味著侖伐替尼可以產生較強的血管生成抑製作用；

侖伐替尼是廣譜的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）-1、2、3、4抑製劑，而FGFR也是重要的促血管生成因子。因此，理論上侖伐替尼的抗血管生成作用更強且徹底。
HBV相關HCC的肝硬化較嚴重，常伴隨FGFR表達的增加，FGFR還具有促進細胞增殖的作用。因此，理論上侖伐替尼通過抑製FGFR的功能可能有助於減緩肝硬化的發展進程，同時會抑製對細胞的促增殖作用，從而帶來更多獲益。

侖伐替尼的安全性較好，臨床使用中可以耐受。

鑒於侖伐替尼優越的療效和安全性，發佈於2018年8月4日的中國臨床腫瘤學會（CSCO）《原發性肝癌診療指南》前瞻性地將侖伐替尼列為晚期HCC一線治療藥物，且為1A級專家推薦。一個月後的9月4日，國家藥品監督管理局（NMPA）批準日本衛材株式會社公司獨立研發的甲磺酸侖伐替尼（樂衛瑪）上市並用於uHCC的一線治療。11月9日，侖伐替尼正式出現在中國市場，索拉非尼在uHCC藥物治療上的10年壟斷終於被打破。侖伐替尼的出現，為肝癌患者多了一種靶向藥物的選擇，也深深影響中晚期HCC的治療格局。同時隨著免疫檢查點抑製劑藥物的問世，未來的趨勢將是靶向藥物與免疫治療的聯合，初步結果已顯示出其在肝膽系腫瘤中的發展前景。

免疫抑製劑單用和聯合

是否會刷新肝癌治療記錄？

根據《World Journal of Gastroenterology》雜誌今年發表的一篇詳細列舉了HCC現有療法的綜述，一項I/II期研究證實，納武利尤單抗（俗稱O葯）單用表現不俗：二線治療uHCC的ORR為20%，且效應持久，疾病控制率（DCR）可達64%。而另一項II期研究顯示，帕博利珠單抗（俗稱K葯）二線用於HCC患者可有17%的ORR，但並未達到延長PFS和OS的主要終點。既然單葯治療不夠理想，如果將兩種藥物強強聯合，療效是否會更好？已經有人做了這樣的嘗試：ASCO大會去年報導的一項研究就是聯合使用了PD-1抑製劑Atezolizumab和抗血管生成靶向葯貝伐珠單抗，23例患者中ORR達到了65%，聯合療法顯示出了協同作用。美國食品藥品監督管理局（FDA）因此將聯合療法視做一大突破。然而，後續納入更多人群後，ORR下降，數據不夠令人滿意。目前看來，侖伐替尼與帕博利珠單抗聯用效果值得期待。其中，KEYNOTE-524是一項1b期開放性單臂多中心研究，評估侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療uHCC的耐受性和安全性，共30名uHCC患者參加該試驗（第1部分，n=6；第2部分，n=24）。研究的主要終點是安全性，次要和探索性終點包括OS、ORR、PFS和TTP等。2018年ASCO會議上，該研究短期數據公布，呈現出ORR優勢；隨後在2019年美國癌症研究協會（AACR）年會上，研究數據進一步更新。數據顯示：

截至2018年8月23日，共有18例（60%）uHCC患者仍在接受研究藥物治療，整體中位隨訪時間為9.7個月（95%CI：7.6-12.2）。

主要研究終點方面：研究第一部分人群未發生劑量限制性毒性（DLTs）；研究中共發生4例（13.3%）致死性不良事件（AEs）；2例治療相關死亡事件（急性呼吸窘迫綜合征和消化道穿孔）。

次要終點方面：相比於2018年ASCO大會上公布的數據，研究者採用mRECIST標準評價，確認取得的ORR從26.9%提高到36.7%；獨立評估委員會採用mRECIST標準評價，ORR高達60%（包含已確認和待確認的），DCR達 93.3%。

顯然，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗顯示出對uHCC患者的良好的抗腫瘤療效和可耐受的安全性。據悉，基於這一研究結果，研究者已對方案進行了修改，計劃在第2部分共入組100例患者，以進一步驗證該治療方案。下表總結了目前試驗展示的單獨納武利尤單抗、帕博利珠單抗，以及侖伐替尼聯合帕博利珠單抗用於肝癌的臨床數據，包括ORR、DCR、PFS、OS及持續緩解時間（DOR）。表1 帕博利珠單抗+侖伐替尼與單用帕博利珠單抗或納武利尤單抗療效對比

除了臨床研究，動物模型實驗中，侖伐替尼聯合PD-1抑製劑也展現了良好的協同作用。在CT26小鼠模型上，單獨使用侖伐替尼或PD-1抑製劑都可有效抑製腫瘤生長，然而將兩種藥物聯合使用後，可以發現這種抑製腫瘤生長的作用會比單獨應用二者中任何一種藥物更加強大（圖1）。

圖1 侖伐替尼與PD-1抑製劑聯合展現出更強大的抗腫瘤能力
可見，在不久的將來，免疫抑製劑與分子靶向藥物的聯合療法將在HCC治療中發揮更大的作用。

靶向葯+免疫抑製劑強強聯手，前景可期

聯合用藥之所以能有更好的療效，是因為靶向葯和免疫抑製劑都存在自身的局限。任何治療都可能面臨耐葯，靶向葯也不例外，且靶向葯療效以緩解或疾病控制為主，尚不能讓多數患者實現完全治癒。免疫抑製劑讓腫瘤患者多了一個選擇，但單獨進行免疫治療的有效率在實體瘤上並不高，如在肝膽惡性腫瘤的有效率僅15%~20%。然而，免疫治療與其他治療方式聯合會起到增效作用，侖伐替尼在聯合PD-1/PD-L1抗體後，通過減少腫瘤相關巨噬細胞數量影響腫瘤微環境，以及促進IFN信號通路激活，可呈現出更強的抗腫瘤能力（圖2）。圖2 侖伐替尼與免疫抑製劑聯用機制
未來，HCC治療藥物選擇會越來越多，免疫抑製劑聯合分子靶向葯也將成為備受期待的方案。類似的研究仍在如火如荼地進行中，我們熱切盼望著結果。HCC治療模式必將日趨複雜，其帶來的挑戰也不斷增加，但相信聯合療法會造福於不同階段的HCC患者。

參考文獻

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朱康順教授

朱康順，主任醫師，教授，博士生導師，廣州醫科大學附屬第二醫院微創介入科主任。廣州市醫學會介入醫學分會主任委員、中華醫學會介入放射學專業委員會委員、中國醫師協會介入醫師分會委員、廣東省醫學會介入醫學分會副主委、廣東省醫師協會介入醫師分會副主委。主持國家自然科學基金面上項目4項，在Radiology、J Clin Oncol等SCI期刊發表論文42篇。

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