新葯呋喹替尼，不只是「餓死癌細胞」！

文| 菠蘿

精華看點

• 呋喹替尼在國內獲批用於三線治療晚期結直腸癌。

• 屬於口服的抗血管生成的靶向藥物，靶點是VEGFR-1/2/3。

• 呋喹替尼在雙盲對照試驗中的中位總生存期、中位無進展生存期和患者疾病控制率等幾個重要指標上，效果顯著，同時安全性良好。

• 呋喹替尼的適應症未來可能會進一步擴展，包括肺癌。

以往解讀進口葯比較多，今天給大家介紹一個最近很熱，剛在中國上市的國產新葯：呋喹替尼（商品名愛優特）。

2018年9月5日，呋喹替尼在中國被批準上市，用於三線治療晚期結直腸癌。成立於2002年的和記黃埔醫藥在新葯領域耕耘10多年後，終於迎來了第一個成功上市的創新葯。值得一提的是，呋喹替尼的銷售將由知名跨國葯企禮來 Eli Lilly完成，這是一種新的戰略合作模式。

呋喹替尼屬於抗血管生成的靶向藥物，靶點是VEGFR-1/2/3。

從作用機理上來講，它類似著名靶向葯貝伐單抗（安維汀）。隻不過貝伐單抗針對的是VEGF（血管內皮生長因子），而呋喹替尼針對的是它的受體VEGFR（血管內皮生長因子受體）。

VEGF-VEGFR這條通路對腫瘤生長至關重要，無論是抑製VEGF，還是抑製VEGFR，都可能會給腫瘤造成沉重打擊。

那呋喹替尼具體怎麼起效的呢？

用通俗的話講，主要是靠「餓死癌細胞」！

腫瘤想要快速生長，就必須要大量的氧氣和養分。這兩者都主要靠血液循環系統來提供，因此腫瘤生長過程中，一個重要的任務就是要不斷刺激新血管生成，保證盡量多的癌細胞能夠被連接到身體血管網路中，這就像修房子要擴展到新的小區，必須接入城市的水網和電網一樣。

VEGF-VEGFR這條信號通路就是乾這個的。

腫瘤細胞可以分泌大量VEGF蛋白，結合到血管內皮細胞的VEGFR蛋白上，刺激新血管生長。當然，這條信號通路不是腫瘤細胞發明的，而是人體中本來就存在的。正常組織和器官發育的時候也靠VEGF來產生新的血管，隻不過腫瘤很聰明，把它借了過來，還用得很熟練。

菠蘿對這個通路很有感情，因為當年在杜克讀博士的時候，主要研究方向之一就是腫瘤的血管生成機制。

看到這裡，大家應該明白了，呋喹替尼通過抑製VEGFR，能有效阻止腫瘤內的新血管生成，從而控制腫瘤生長。

正所謂：「馬無夜草不肥，癌無血管不長」 。

呋喹替尼在使用上也有優勢，它是個口服藥，不需要去醫院靜脈注射，因此患者依從性可能會更好。

呋喹替尼臨床效果如何呢？

呋喹替尼這次上市是被批準用於三線治療晚期結直腸癌，咱們就先看看它這方面的臨床數據。這個結果剛剛於2018年6月發表在權威醫學雜誌《美國醫學會雜誌》上。

在這個由中國結直腸癌專家李進教授和秦叔逵教授牽頭，代號為FRESCO的III期雙盲對照試驗中，呋喹替尼在中位總生存期（9.3個月 vs 6.6個月），中位無進展生存期（3.7個月 vs 1.8個月），疾病控制率（62.2% vs 12.3%）等幾個重要指標上，都顯著優於安慰劑，試驗取得了成功。

研究者還做了進一步的分析。

比如，參與試驗的患者中，有30%已經在之前的治療中接受過抗血管生成藥物，比如貝伐單抗，但出現了耐葯或不耐受。由於呋喹替尼的機理非常類似，試驗前誰也不知道新葯對他們還有沒有幫助。

讓人有些意外的是，呋喹替尼對這些人依然有效！這當然是好消息，其背後的生物學值得進一步探索和研究。

呋喹替尼的市場並不局限在結直腸癌上。

由於理論上所有的實體瘤細胞都依賴血管生成，因此呋喹替尼應該有很多擴展適應症的太空。比如，呋喹替尼在肺癌裡也展現了潛力。

今年初，美國《臨床腫瘤學雜誌》發表論文肺癌專家陸舜教授牽頭的，呋喹替尼用於三線治療「晚期非鱗狀非小細胞肺癌」的II期臨床研究結果。呋喹替尼組的中位無進展生存時間，3個月生存率，6個月生存率等指標都優於安慰劑。受到這個鼓舞，代號為FALUCA的III期臨床試驗已經迅速入組完畢。考慮到這些患者對所有標準療法都已經耐葯，很希望呋喹替尼能提供一個新的選擇。

除此之外，呋喹替尼在胃癌及其它一些實體腫瘤中也有臨床試驗正在進行。

臨床試驗中，呋喹替尼還展現了一個重要的特性，就是安全性良好。因此可能與化學療法、靶向治療和免疫療法等其他藥物聯合使用。比如，呋喹替尼聯合EGFR靶向藥物易瑞沙的I期試驗結果已經公布，安全性良好。

抗血管生成藥最近煥發了第二春，備受矚目，一個重要原因是它和免疫系統搭上了線。有研究發現這類抗血管生成藥物不僅能「餓死癌細胞」，還能積極增強抗腫瘤免疫反應。

這其中具體的生物學機理還在研究當中，但臨床上已經取得了積極進展。

比如今年，羅氏代號為IMpower150的III期臨床試驗，展示抗血管抑製劑（貝伐單抗）+免疫藥物（PD-L1抑製劑Tecentriq）+化療的組合療法在肺癌治療中取得了成功，顯著延長了患者的總生存期！

既然呋喹替尼作用機制類似，是否也能配合免疫療法，取得良好效果呢？

我相信會有人嘗試，我們拭目以待。

隨著越來越多在國外獲得豐富經驗的科學家和企業家回到國內，中國創新葯開發水準，臨床試驗水準都在快速提高，更多中國創新型生物製藥公司開始具備了國際視野。

絕對有理由相信，會有越來越多像呋喹替尼這樣的高品質國產新葯，在世界舞台綻放光芒。

我們一起努力，致敬生命！

參考文獻：

1：Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in PatientsWith Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 319(24), 2486.doi:10.1001/jama.2018.7855

2：Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase IIStudy of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese PatientsWith Advanced Nonsquamous Non?Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Apr20;36(12):1207-1217.

3：Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic NonsquamousNSCLC. N Engl J Med 2018; 378:2288-2301