程穎教授：大視角解讀小細胞肺癌治療進展，免疫治療獲20年一線首突破

不想錯過界哥的推送？

來源丨醫學界腫瘤頻道

作為侵襲性最強的一類肺癌，小細胞肺癌（SCLC）一直是老大難，治療進展幾十年鮮有突破，主要依賴放化療。

令人欣喜的是，近年來，SCLC領域也逐漸傳出好消息，尤其是今年9月下旬於世界肺癌大會（WCLC）公布的IMpower133研究，更是在一線治療取得重大進展，引起國內外專家廣泛關注！

適逢11月肺癌關注月，作為SCLC特刊，「醫學界」特別採訪了吉林省腫瘤醫院院長程穎教授，請她梳理下近年來SCLC領域的大事件、新進展。

程穎教授：2018年，對於SCLC來說具有裡程碑式的意義，在免疫治療和靶向治療領域都取得了很大的進步，改寫了SCLC的治療指南和策略。

免疫治療是近幾年非常熱的研究領域，並且改變了包括NSCLC在內多個腫瘤的治療策略，在SCLC肺癌領域也開展了一些研究。

其中CheckMate 032研究是SCLC免疫治療現有結果中樣本量最大的研究，該研究比較了Nivolumab單葯，不同劑量的Nivolumab聯合Ipilimumab方案對複發SCLC的療效，研究分為非隨機隊列和隨機隊列。2015年ASCO上首次公布研究結果，2016年於Lancet Oncol在線發表，隨後在2017年WCLC上公布了CheckMate 032研究中關於腫瘤突變負荷（TMB）與療效的探索性分析結果，並發表在2018年Cancer Cell上。

研究發現：

• 在非選擇的患者中，SCLC能夠從免疫治療中取得持久獲益，尤其是聯合治療獲益更明顯。

  
  

• 在標誌物的分析中，PD-L1表達不能預測Nivolumab±Ipilimumab治療療效；TMB的狀態與Nivolumab±Ipilimumab療效相關，高TMB的患者有更高的客觀緩解率（ORR），獲得無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）的改善，尤其是聯合治療組。

研究認為在高TMB的SCLC患者免疫聯合治療有最大的臨床獲益，TMB是SCLC免疫治療潛在的標誌物。正是基於CheckMate 032研究的結果，2017年NCCN指南將Nivolumab±Ipilimumab作為複發SCLC治療新推薦，2018年8月FDA也基於這項研究批準Nivolumab三線治療複發SCLC，改寫了SCLC近20年來沒有新葯突破的窘境。

除了Nivolumab以外，另外一種PD-1抗體Pembrolizumab也在SCLC的後線治療中進行了探索，今年在ASCO會議上公布的Keynote158結果顯示：

• Pembrolizumab在晚期SCLC尤其是PD-1陽性患者具有良好抗腫瘤活性和持久的應答。

基於該研究結果在10月10日剛剛發布的2019年第一版NCCN SCLC指南中，將Pembrolizumab作為一線治療後六個月內複發、PS 0-2分SCLC患者二線治療的2A類推薦。

除了後線治療，免疫治療在SCLC的一線治療中也取得了重大突破，在9月末剛剛結束的WCLC會議上，公布了IMpower133研究的結果。這是一項Atezolizumab聯合化療對比安慰劑聯合化療一線治療廣泛期SCLC的3期研究。

研究結果顯示：

• Atezolizumab聯合EC方案，較單純應用EC方案治療，中位OS延長了2個月，達到了12.3個月；1年的OS率達到了51.7%，是單純化療組的1.3倍；

  
  

• 而中位PFS也從4.3個月延長至5.2個月，1年的PFS率更是單純化療組的2.5倍，達到了12.6%；

  
  

• 並且毒性反應可耐受。

這一研究使得Atezolizumab成為廣泛期SCLC一線治療近20年來首個取得OS改善的藥物。目前藥物上市申請已經遞交了FDA，並即將遞交EMA，2019年第一版NCCN也根據該研究的結果，將Atezolizumab+化療作為廣泛期SCLC一線治療的1類優選推薦。

除了免疫治療，靶向治療也是今年來的研究熱點。

在今年的WCLC會議上，我代表研究團隊報導了我國自主研發多靶點小分子TKI安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療SCLC的2期研究——ALTER1202臨床研究結果，旨在對比安羅替尼與安慰劑三線及以上治療SCLC患者的療效及安全性。

研究結果表明：

• 安羅替尼組的中位PFS是安慰劑組的近6倍，達到了4.1個月，而安慰劑組僅為0.7個月，疾病進展風險下降了81%；

  
  

• 儘管兩組患者ORR沒有明顯差異，但安羅替尼組的疾病控制率是安慰劑組的5倍，達到了71.6%；

  
  

• 雖然目前OS成熟度僅為40%，但我們也觀察到了安羅替尼組的OS較安慰劑組延長了2個半月；

  
  

• 除了療效外，治療相關AE均安全可控。

ALTER 1202研究告訴我們安羅替尼可以改變SCLC三線及後線治療沒有藥物可用的困境，且口服方便，耐受性好，對於複發難治SCLC的後線治療意義重大。

2. IMpower133研究的成功是否有望改變SCLC的標準治療模式？

程穎教授：SCLC一線治療的模式在近20年裡均無明顯改變，而IMpower 133研究的成功，毋庸置疑在SCLC一線治療的歷史上畫上了濃墨重彩的一筆。

但在關注療效的同時，我們也要注意，在這個精準醫學時代，到底什麼樣的患者真正的能從維持治療中獲益，有沒有一個確切的生物標誌物指導治療？患者的獲益是在化療聯合免疫治療階段，還是在應用免疫治療的維持階段？最終患者是否可獲得生存獲益？相對於EP方案的廉價，EP+免疫治療後應用免疫維持治療，治療成本昂貴，藥物經濟學是否合適？這些問題也是在我們改變SCLC治療模式時必須要考慮的問題。

3. 您認為SCLC治療未來研究的大方向和發展趨勢是怎樣的？免疫治療會扮演其中一個重要角色嗎？

程穎教授：SCLC未來的主流研究方向主要有以下幾方面。

首先就是目前研究最多並且最炙手可熱的免疫治療，在SCLC的研究中同樣是研究的熱點，並且扮演著重要的角色。

既往免疫治療在SCLC中開展的研究多為二線或三線及以上，總共有十幾項研究，並且樣本量均較少。隨著今年WCLC報導了IMpower133的研究結果，免疫治療在SCLC的一線治療取得突破，且也開展TMB和PD-L1等免疫治療的生物標誌物的探索，Checkmate系列臨床研究多選用TMB為預測標誌物，而Keynote系列研究則選用PD-L1的表達水準，但無論TMB和PD-L1，對預測SCLC的治療療效均非常重要。

除了免疫檢查點抑製劑以外，還有兩種針對DLL3的新型的免疫治療藥物AMG757和AMG119正在進行臨床研究。

SCLC領域相對比較關注的第二個藥物就是Rova-T，DLL3作為Notch信號通路的配體之一，其在SCLC的表達率可以高達80%以上。既往的研究結果告訴我們，對於DLL3高表達的患者，尤其是緩解以後的患者，應用Rova-T治療可以使患者獲得超過7個月的OS，這相比於其他二線治療藥物所取得的療效是一個大幅的提高。

目前這個藥物正在開展維持治療和二線治療的研究，我們中國也參與了這些研究，正在招募患者中。

另外一個在SCLC開展的熱門靶向藥物——PARP抑製劑，在SCLC中的研究仍然處於早期階段。開展臨床研究的PARP抑製劑主要有Talazoparib、Veliparib、Olaparib，Niraparib，研究多為Ⅰ/Ⅱ期研究，未選擇人群，探索性研究發現SLFN11高表達的患者接受PARP抑製劑聯合化療治療OS更長。

除了靶向藥物外，化療藥物也有一些新葯正在SCLC領域進行探索。今年ASCO會議報導的海洋生物中提取物Lurbinectedin，研究結果顯示，在61例可評估療效患者中，ORR 40%左右，疾病控制率超過70%，中位OS將近1年。

基於此結果美國FDA已經於今年批準了該葯的孤兒葯資格，目前一項在全球範圍開展的隨機III期試驗ATLANTIS正在進行，期待結果公布。

專家簡介

程穎 教授

吉林省腫瘤醫院院長

吉林省腫瘤研究所所長

吉林省抗癌協會理事會理事長

吉林省肺癌診療中心主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長

CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員

CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會委員

全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員

國家衛生、計生委常見腫瘤規範化診療專家組成員

中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員

吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員

吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委。