【CSCO2018】希望之星！一文盤點小細胞肺癌免疫治療

終於等到你——免疫治療為小細胞肺癌的治療帶來曙光。

作者丨CSCO報導組

來源丨醫學界腫瘤頻道

小細胞肺癌（SCLC）佔肺癌的20%左右，惡性程度高，發展快，轉移早而廣泛，臨床上以化療為主，但極易發生耐葯，數十年來治療水準一直未有突破。

2018年8月，美國食品藥品監督管理局批準納武利尤單抗（Nivolumab）用於治療經過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。這是近20年來獲批的首個SCLC新療法，人們也彷彿終於看到了SCLC的治療曙光。

那麼，小細胞肺癌的免疫治療到底有哪些令人矚目的研究進展？這些治療方案能夠多大程度改變未來的治療格局？在2018CSCO會場上，吉林省腫瘤醫院程穎教授以《小細胞肺癌免疫治療進展》為題，詳細闡述了在SCLC研究領域重磅的免疫治療藥物和臨床研究結果。

程穎教授現場演講

截止目前，在SCLC領域發表過臨床研究結果的免疫治療藥物一共有4個：PD-1抑製劑Nivolumab（納武利尤單抗）、Pembrolizumab（帕博利珠單抗）和PD-L1抑製劑Atezolizumab、Durvalumab。其中，Checkmate032和Keynote158是目前公布結果中樣本量最大的2個研究。

表：SCLC中已有結果的PD-1/PD-L1抑製劑研究匯總

接下來，我們對這4個免疫檢查點抑製劑進行分別闡述：

一

Nivolumab

Nivolumab是最早在SCLC領域開展臨床研究的免疫藥物之一。目前，它除獲FDA批準用於SCLC的二線或以上治療外，其聯合Ipilimumab的方案也被NCCN指南推薦用於SCLC二線治療。在演講中，程教授重點介紹了Checkmate032的一系列重要研究結果。

Checkmate032納入的是經歷過含鉑方案化療的SCLC患者，無論其PD-L1水準如何。研究的主要結論有：

在非選擇的患者中，Nivolumab聯合Ipilimumab較Nivolumab單葯治療有更高的緩解率（22% Vs 11%）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），且無論治療線數、鉑類敏感或耐葯。Nivolumab1mg/kg聯合Ipilimumab3mg/kg的組合其中位OS為7.8個月，1年OS率為40%，2年OS率為26%，顯著優於既往化療的生存結果。
對不同PD-L1表達水準患者的客觀緩解率（ORR）研究發現，無論Nivolumab是否聯合Ipilimumab，其治療療效與PD-L1表達水準無關。
對可評估腫瘤突變負荷（TMB）的評估分層發現，高TMB的SCLC患者有更高的ORR、PFS和1年PFS率的改善。聯合治療組合併高TMB的1年PFS率能夠達到30%。

圖：Checkmate032 TMB亞組OS分析

據悉，Nivolumab目前正在進行眾多臨床研究，包括二線及以上治療、維持治療和一線治療。中國參與的二線治療研究Checkmate331也已經完成資料庫鎖定，將探索Nivolumab在國人SCLC的療效和TMB作為療效預測標記物的價值。

二

Pembrolizumab

Pembrolizumab是最早在SCLC免疫治療中開展選擇人群研究的藥物（Keynote028），也是最早報告維持治療結果、複發SCLC人群中免疫聯合化療結果的藥物。

它的最大規模樣本研究為Keynote158。2018年ASCO大會公布結果顯示：在108例不可切除和/或轉移性SCLC，同時疾病進展或標準治療不耐受的人群中，Pembrolizumab單葯治療ORR為18.7%，12個月的PFS和OS分別為16.8%和40.2%，證實持久療效。

在Keynote158中，39%患者PD-L1陽性（＞1%），這部分患者應用Pembrolizumab有更高的ORR（35.7% Vs 6%）和更持久的應答，1年PFS和OS分別為28.5%和63.1%。該研究證實了Pembrolizumab在PD-L1陽性患者中的療效。

圖：Keynote158研究中PD-L1陽性患者的療效

此外，2018ASCO還公布了Pembrolizumab聯合紫杉醇在複發廣泛期SCLC的II期研究：在非選擇人群中，Pembrolizumab聯合化療在ORR、PFS和OS方面均具有優勢。程教授介紹道，目前Pembrolizumab的研究以複發SCLC為主，並開始進行一線治療的探索。其治療策略可能是趨向於聯合治療，包括聯合免疫、化療、放療、靶向等。

三

Atezolizumab

2013年，Atezolizumab就開始嘗試應用在SCLC領域。IMpower133研究是最先完成並獲得陽性結果的SCLC一線免疫聯合化療的3期研究。

IMpower133研究中期結果顯示，對於化療初治的廣泛分期SCLC患者，與標準化療相比，一線Atezolizumab+化療能夠顯著改善他們的OS和PFS。據悉，該研究的最終結果將在2018年世界肺癌大會（WCLC）上證實公布，免疫聯合化療方案有望成為SCLC的一線治療新選擇。

圖：IMpower133研究

此外，也有研究對Atezolizumab治療SCLC的標誌物進行了探索，發現PD-L1 mRNA和Teff基因高表達與更長的OS相關。Atezolizumab用於二線及以上治療、維持治療以及更多一線治療的臨床研究也正在進行中。

四

Durvalumab

針對SCLC的治療，Durvalumab目前以2期研究為主，還處於小樣本探索研究階段，沒有明確的標記物。2018ASCO公布的小樣本研究顯示，Durvalumab治療複發SCLC的中位OS為4.6個月，部分SCLC能獲得持久的臨床獲益。

Durvalumab聯合PARP抑製劑Olaparib（奧拉帕尼）治療複發SCLC的MEDIOLA研究顯示，中位PFS達3.0個月，OS達8.8個月，臨床獲益較為明顯持久。PD-L1、免疫細胞密度與療效無相關性，而IRS2基因改變可能是不良預後的標誌物。

此外Durvalumab還在進行二線及以上治療、維持治療和一線治療的臨床研究，多以聯合治療（如聯合免疫、靶向、放療等）研究為主。

圖：SCLC免疫治療探索的新策略

總結

Nivolumab獲批治療SCLC，標誌著免疫治療已經成為SCLC治療的突破口，免疫治療正在改變SCLC治療的整體布局；
不同的藥物研究策略不同，選擇的標記物不同，目前SCLC中免疫治療的標誌物仍然懸而未決，PD-L1表達、TMB還有其他標誌物仍需探索；
SCLC中免疫治療正在由後線治療向維持、一線治療，由單葯向聯合治療發展。合理的治療時機、最佳的聯合策略是SCLC免疫治療關注的焦點；
SCLC中CAR-T、靶向NK、巨噬細胞、MDSC的藥物以及免疫調節劑的研究，將使SCLC的免疫治療更加完善和高效。

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