每日最新頭條.有趣資訊

中外專家深入解讀小細胞肺癌免疫治療突破與困惑

不想錯過界哥的推送?

免疫檢查點抑製劑治療在腫瘤領域正如火如荼的開展,小細胞肺癌(SCLC)領域終於迎來20年來首個一線免疫療法的陽性研究結果!

廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)預後極差,患者中位生存期約8~10個月,其治療幾十年來進展甚微,含鉑雙葯的治療方案一直是一線治療的不二選擇。然而,幾乎所有的患者都會發生複發或耐葯,可選的方案十分有限,現有的治療方式已達瓶頸。隨著對SCLC分子生物學認識的深入,研究重點轉向了分子靶向和免疫治療。過去20年裡,IMpower133研究作為ES-SCLC的首個重大突破,為SCLC患者使用免疫聯合化療帶來了新的曙光。2019年7月27日,新一屆中國臨床腫瘤學會(CSCO)-羅氏腫瘤免疫學院學術大會於北京香格裡拉大酒店隆重召開。上海市肺科醫院的任勝祥教授IMpower133研究的主要研究者(PI)Aaron S. Mansfield教授接受了《醫學界》對話邀請,通過這場中外學術交流,共同探討IMpower133研究中的疑問,以期為SCLC臨床治療帶來更多前沿學術觀點。

左:Aaron S. Mansfield 教授;右:任勝祥教授

任勝祥教授:

過去幾十年,隨著驅動基因的不斷發現,分子靶向治療和免疫治療藥物的研發,非小細胞肺癌(NSCLC)治療發生了巨大的改變,可以說是已經邁入了精準治療時代,相比之下SCLC卻一直停滯在化療時代,我們也在不斷嘗試SCLC免疫治療、免疫聯合治療的可能性,但遺憾的是,這幾十年來幾乎沒有取得令人滿意的研究結果。去年世界肺癌大會(WCLC)上IMpower133研究結果公布,是20年來第一項在ES-SCLC一線治療中顯示出總體生存改善,有臨床意義的研究。因此,不管是國內外,對於這項研究都是十分感興趣的。作為該研究的PI,您如何看待IMpower133研究對於SCLC的意義?

Mansfield 教授:

正如任教授所說,在過去20年裡,NSCLC治療領域發展迅速,湧現了許多針對突變基因靶向藥物。而相比之下,SCLC似乎處於停滯不前的狀態,而IMpower133研究的出現成為了20年來 ES-SCLC治療領域的首個突破。

IMpower133是一項全球I/III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。403例未經治療的ES-SCLC患者1:1隨機分配至單純化療組(卡鉑/依託泊苷,EC),以及Atezolizumab+化療組。每21天為一個周期,患者接受4個周期的誘導治療後,使用Atezolizumab或安慰劑維持治療,直到癥狀惡化、疾病進展、不可耐受的毒性或死亡。

研究的結果讓人眼前一亮——相比於化療組,Atezolizumab聯合治療組可以將ES-SCLC患者中位總生存期(OS)由10.3個月延長到12.3個月(P=0.007),中位無進展生存期(PFS)由4.3個月延長至5.2個月(P=0.02),且首次突破性的將SCLC患者的平均生存期延長至一年以上。

IMpower133研究改變了SCLC患者僅依託泊苷聯合鉑類化療的一線治療手段。基於這項研究,美國食品藥品監督管理局(FDA)已經批準PD-L1抑製劑Atezolizumab聯合化療(卡鉑和依託泊苷)用於 ES-SCLC的一線治療,患者也有了更好的選擇。

任勝祥教授:正如您所說,IMpower133研究打破了ES-SCLC傳統一線治療僅有化療的尷尬局面,對SCLC治療領域具有劃時代的重要意義。臨床研究的成功與強大的試驗設計分不開,同時我們也了解到IMpower133研究其實在臨床試驗設計上有些特別的地方,很值得我們思考和借鑒。您作為IMpower133全球PI之一,請介紹一下 IMpower133 研究設計的亮點,以及該試驗跳過II期研究階段的原因?Mansfield 教授:IMpower133的試驗設計確實值得一提,I期和III期的試驗設計都很有趣。I期研究探討17例患者Atezolizumab用藥2周的安全性並確認用藥劑量,然後再進行III期研究。該試驗設計的還有一個特點是快速,臨床研究入組的是一般狀態較好(PS 0-1分)的患者,對患者的組織標本沒有要求,並不會因為廣泛的篩查、過多的組織檢查而推遲治療,因此入選的患者確診後不久就能進行治療。另外,基於血液循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測的腫瘤突變負荷(bTMB)能否指導免疫治療是目前腫瘤治療領域中的研究熱點,IMpower133研究首次在Ⅲ期臨床研究中,探索性嘗試利用bTMB作為生物標誌物預測免疫治療的效果,而亞組分析顯示bTMB似乎不能預測免疫聯合治療的療效。為什麼跳過II期臨床試驗階段呢?第一個是在I期研究階段,通過有效性和劑量安全性的評估,我們基本確定了Atezolizumab對於SCLC治療的有效性和安全性。事實證明也是如此,III期研究證實Atezolizumab聯合化療相較單獨化療方案,延長患者中位OS至12.3個月,中位總生存數值上提高了20%,死亡風險降低了30%。第二個就是加速了新葯對於SCLC患者的可及性,FDA根據IMpower133研究結果很快就批準了Atezolizumab的上市申請,這對於缺乏有效治療方案的患者來說幫助很大。任勝祥教授:這些年,不管是對於靶向治療還是免疫治療,NSCLC治療領域都取得了不錯的進展。很多免疫治療相關研究結果都可延長患者生存期一年以上。相比之下,IMpower133研究中Atezolizumab聯合化療和單獨化療組的中位OS分別為12.3個月和10.3個月,ES-SCLC患者的OS延長了2個月,似乎並不像以往研究所表現的那麼「顯著」。因此,很多人對於Atezolizumab聯合化療方案作為一線治療方案所帶來的2個月的生存獲益是否具有臨床意義保持疑問,您是如何看待這個問題?Mansfield 教授:任教授,您的問題很關鍵,確實很多人關注獲益是否具有臨床意義這個問題。ES-SCLC是一種具有高度侵襲性的癌症,進展迅速,患者平均生存時間僅為8-10個月。在IMpower133研究中,Atezolizumab聯合化療將中位OS延長了2個月,這個是具有顯著統計學意義的。另外我們如果單看OS的數值也是不行的,相比EC組,Atezolizumab聯合EC組可以將1年OS 率提高至51.7%,6個月PFS率提高至30.9%,降低ES-SCLC患者死亡風險達30%,這些都是具有突破性意義的數值。特別是當我們回顧20年裡ES-SCLC治療領域的臨床研究,IMpower133試驗是近20年第一個也是唯一一個取得了陽性結果的ES-SCLC一線免疫治療的III期試驗。與之相比,IMpower133研究中OS獲益的百分比、死亡風險的降低、長期生存患者的獲益可以說是非常理想了。而且,就目前我在這個研究中的治療體會來說,有一位3年前治療的患者至今仍然存活,實際上給我們用藥帶來了更多的臨床獲益數據,因此我認為Atezolizumab聯合化療的臨床獲益是可以長期維持的。任勝祥教授:SCLC是一類侵襲性很強的腫瘤,因為腫瘤基因突變譜異常複雜,一直沒有發現有意義的治療靶點,雖然IMpower133研究結果令SCLC的免疫治療有所突破,但如何找到最佳獲益人群卻是不容忽視的問題,因此需要更好的預測性生物標誌物來確定最佳獲益人群。未來,您認為SCLC的患者在進行免疫治療時,生物標誌物進行預測的探索方向在哪?Mansfield 教授:因為IMpower133研究納入的SCLC患者並沒有考慮生物標誌物的情況,所以生物標誌物預測SCLC患者的免疫治療療效是一個很關鍵的問題。我們知道與SCLC不同,NSCLC患者PD-L1表達水準較高,因此PD-L1水準可以作為一個有效的生物標誌物來預測免疫治療的療效。然而SCLC患者常常缺乏研究生物標誌物的組織,但我們從研究中知道SCLC患者的PD-L1表達水準顯著低於NSCLC患者, PD-L1在SCLC的分布水準與預後關係並不明確。另一方面,PD-L1的檢測方法在很大程度影響了對預後、預測價值的判斷。我們發現SCLC患者TMB較高,且SCLC內含有更多效應T細胞,這些提示免疫檢查點抑製劑可能對SCLC產生療效。對於SCLC的免疫治療很多問題仍然沒有定論,SCLC 的免疫微環境與其他腫瘤不同,SCLC具有較高的TMB,而TMB較高的患者往往表現出較好客觀緩解率(ORR)和PFS等,這或許是未來的探索方向。更重要的是,未來的研究更需要在患者免疫治療的前、中、後期均留取組織標本和血液標本,通過PD-L1檢測、TMB檢測、新一代基因測序(NGS)等,進一步探尋與SCLC免疫治療療效相關的生物標誌物。此外,了解清楚SCLC 獨特的免疫微環境,對於找到能夠準確預測免疫治療療效的生物標誌物也非常重要。另外IMpower133研究也給了我們相關的啟示——IMpower133研究提示一線Atezolizumab聯合化療並不需要bTMB檢測,但我們期待更多相關的研究報導。同時,從IMpower133 關鍵亞組分析結果來看,老年(65 歲及以上)患者、無肝腦轉移患者群免疫聯合化療的生存獲益更大。任勝祥教授:作為IMpower133研究的PI,您所在的中心入組了很多SCLC患者,從研究入組患者的後期隨訪數據來看,情況怎麼樣?對於那些治療後進展或是耐葯的患者,有沒有新的解決方案,未來SCLC免疫治療的研究方向如何?Mansfield 教授:IMpower133研究的結果證實了Atezolizumab聯合化療相比於化療給SCLC患者帶來更顯著的獲益。從中心目前的隨訪數據來看,患者的PFS和OS都較化療有顯著改善。在研究中,針對治療耐葯的問題,我們也正嘗試著新的藥物聯合方案去解決這類問題。然而,未來還有更多疑問等著我們去解答,免疫治療到底是聯合使用還是單葯使用,是免疫治療與免疫治療聯合,還是免疫治療聯合化療、放療等疑惑尚無定論。此外,免疫治療相關的毒性事件也需進一步探尋解決方案。

左:Aaron S Mansfield 教授;右:任勝祥教授

總結

隨著新型藥物的出現,人們也在不斷探索SCLC治療新方案,包括小分子靶向藥物、免疫聯合用藥等等。與標準方案相比,既往多個研究的結果並沒有顯示出更多的獲益。因此,在SCLC治療多年停滯不前的情況下,Atezolizumab所帶來的新治療機會無疑為腫瘤領域注入了強大的動力。

顯而易見,IMpower133研究結果得到了國際的認可,隨著該研究發布1周後,美國國家綜合癌症網路(NCCN)指南立即對Atezolizumab聯合化療一線治療ES-SCLC予以I類優先推薦。Atezolizumab也成為目前唯一一個被FDA獲批用於ES-SCLC一線治療的免疫檢查點抑製劑,並且近期已經收到歐洲人類用藥委員會(CHMP)的獲批同意意見,預期不久便會獲得歐洲藥物管理局(EMA)的上市批準,我們有理由相信未來臨床實踐也會隨之改變。

Aaron S. Mansfield副教授

Aaron S. Mansfield,梅奧醫學中心腫瘤學副教授、腫瘤科內科顧問,專註於早期臨床試驗,尤其是肺癌和間皮瘤的轉化科學家,研究重點在於腫瘤如何躲避免疫系統的攻擊。2013年美國臨床腫瘤學會(ASCO)旅遊獎、2013年 「Tow Shung Tan」醫學人文獎、2012年ASCO優秀獎、2016獲胸科腫瘤學雜誌頂級審稿人稱號。

任勝祥副教授任勝祥,副教授,博士生導師,同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科副主任醫師。中國醫促會胸部腫瘤分會、上海市抗癌協會肺癌分子靶向免疫治療委員會副主任、IASLC 獎學金評定委員會委員、中國老年病協會腫瘤專業委員會常務委員、上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡學專業委員會常務委員、CSCO 青年委員會常務委員、CSCO 免疫專家委員會 委員、上海市曙光人才。

你在看我嗎?

↓↓↓↓


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團