范建高教授：非酒精性脂肪性肝病的診斷與評估

編者按：「2018年中華醫學會肝病學分會學術年會」於10月12日在廈門正式拉開帷幕。來自上海交通大學醫學院附屬新華醫院的范建高教授帶來了有關非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）診斷和評估的報告，為與會者如何客觀、全面地評估患者的疾病嚴重程度，進行規範化的隨訪進行了全面的講解，並對團隊前期的相關工作、研究成果和經驗進行了總結，旨在進一步完善我國NAFLD臨床診斷和評估。

范建高教授

上海交通大學醫學院附屬新華醫院

范教授首先對NAFLD的定義進行了解讀，其診斷須同時滿足以下兩點：①肝臟存在超過5%的肝細胞發生大泡性或混合性脂肪變性，伴或不伴有其他組織學的異常，②無嗜酒、營養改變、遺傳代謝性疾病、線粒體缺陷、藥物/毒物等特殊病因。

依據組織學變化，可將NAFLD分為三型：①非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）：肝細胞脂肪變＞5%，可伴有輕度炎症，無肝細胞氣球樣變，②非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝細胞脂肪變＞5%，伴有炎症及肝細胞損傷（如氣球樣變），有或無纖維化，③特殊類型：NAFLD相關隱源性肝硬化和原發性肝癌（HCC）。

目前診斷和評估NAFLD/NASH的金標準是肝臟活檢，其在鑒別單純性脂肪肝（SFL）和NASH，兩種或兩種以上病因的肝病方面具有重要診斷價值。在預後判斷方面，可用於NAFLD的分級和分期。儘管為有創性檢查，可能存在嚴重併發症等局限性，但肝活檢仍是一些特殊患者評估病情的唯一方式，因此應在權衡其在診斷、評估預後和指導治療中的價值後決定是否行該項檢查。

圖1 需要進行活檢的人群

近年發展起來的一些無創性檢查各有優勢，可適當在臨床應用。這些方法主要包括三大類：①代謝/心血管危險因素及相關疾病，如肥胖、糖尿病、高脂血症、高血壓、HOMA-IR、CVD等，②生物標誌物，③肝臟影像學評估，如超聲、CT/MRI（包括MRS、MRE）、FibroScan或FibroTouch（CAP和LSM）等。

影像學評估：

影像學評估最為常用。例如，通過FibroScan檢測肝臟硬度測量值（LSM）與受控衰減參數（CAP）在NAFLD診斷和評估中具有臨床應用價值。在這方面，范教授團隊做了大量工作，前期通過多中心前瞻性臨床研究證實CAP對於非侵入性檢測、量化肝脂肪變性具有應用前景，CAP值與脂肪變分級相關。在脂肪變程度相同的情況下，NAFLD和慢B肝病因不影響CAP值的測定。

多因素分析發現CAP與皮膚-肝包膜距離（SCD）和肝脂肪變相關，SCD超過25 mm可能導致過高的估計脂肪變，SCD超過25 mm還可能影響通過LSM檢測NAFLD患者的進展期纖維化。在此基礎上，團隊對Meta分析數據進行二次分析，結果於今年4月在Aliment Pharmacol Ther雜誌發表，提出考慮了病因學、轉氨酶值和CAP後的肝臟硬度測量診斷流程圖。

圖2 肝臟硬度測量診斷流程圖

生物標誌物：

在生物標誌物方面，范教授團隊前期開展了FibroScan聯合CK-18評估NAFLD的全國多中心臨床研究，結果發現FibroScan聯合CK-18組合可以無創定量評估NAFLD「肝脂肪變、NASH、纖維化」疾病譜。

近年來發現miRNA在NAFLD/NASH診斷中也顯示出一定的應用價值，如前期研究發現循環miR-34a、-122和-192不僅可以區分NAFLD與健康對照組和慢B肝，還可區分出NAFLD中的NASH。其中miR-34a與脂肪變和活性的相關性最強，其對NASH的診斷價值優於ALT和CK-18。

此外，研究也發現NAFLD和CHB患者具有顯著不同的脂質組學輪廓改變，單不飽和三醯甘油是NAFLD和CHB患者中NASH潛在的無創診斷指標，診斷效力優於CK-18和ALT，是CHB患者中NASH的潛在無創診斷指標，但需要更大樣本量以及在其他肝病進行驗證。范教授團隊一直致力於血液及糞便檢測NAFLD和NASH的無創診斷和評估，並發表了多篇論文。

圖3 血清單不飽和TG無創診斷NASH及CHB合併NASH

臨床診斷：

根據NAFLD的定義，其診斷需要兩個方面的證據，一是影像學或組織學證實的與營養過剩相關的肝脂肪變，二是不存在過度飲酒。其臨床類型包括三大類：①單純的NAFLD/NASH，②NAFLD/NASH合併不會引起肝脂肪變的其他肝病（如慢B肝），③多病因的，如存在一種或多種引起肝脂肪變的基礎疾病，如ALD、CHC、AIH、DILI等。

臨床診斷主要依賴於超聲下瀰漫性脂肪肝或不明原因的血清ALT和GGT持續升高，加上存在超重/腹型肥胖、血脂異常、糖耐量異常/2型糖尿病、代謝綜合征等兩個方面。

最後，范教授表示：隨著肥胖人群的逐年增多，中國乃至亞洲的肝病負擔也在加大，隨之帶來的心腦血管、代謝綜合征、慢性腎病、惡性腫瘤等相關問題值得我們重視。活檢對於NASH的診斷和臨床試驗仍然必不可少，無創檢測也具有重要的臨床意義。