權威觀點 | 再談營養支持對外科病人臨床結局的影響

營養支持療法的目的，包括營養補充、營養支持及營養治療三方面，在外科領域以營養支持為主。2016年，歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN)的名詞規範及指南提出醫學營養療法的概念，是從應用方式角度。與膳食相對應，包括口服營養補充、腸內營養(EN)和腸外營養(PN)三部分。最早的營養支持基於解決外科病人的營養需求，也稱為「外科營養」營養不足是外科病人不良結局的獨立危險因素。因此，外科醫師一直致力於規範地應用營養療法以改善臨床結局，使病人受益本文從營養支持的歷史、效應及結局指標的變遷，結合指南共識的推薦，論述營養支持對於外科病人臨床結局的影響。

以史為鑒——營養支持的發展與結局

臨床營養的發展與轉化醫學過程相對應，尤其是PN，近50年經歷從基礎到臨床、從臨床有效性到結局有效性，繼而影響人群健康的三階段模式。

早期的臨床營養研究多由外科醫師施行，研究對象為圍手術期病人主要關注應用營養後臨床指標的變化，如熱能攝入、體重變化、氮平衡和血清蛋白、肝功能等指標，以體現營養支持在改善臨床指標方面的有效性這個過程為PN發展的轉化醫學第一階段。

此後臨床營養的研究進入轉化醫學第二階段，重點轉向結局有效性的驗證。結局(outcome)不同於轉歸或預後，後者主要指疾病本身的結果，如痊癒、複發等，而結局是與疾病治療及進展相關的非疾病本身的客觀評價指標。以Kondrup等2003年發表的營養風險篩查2002(NRS2002)工具為例，其所用的結局指標基本涵蓋目前常用的指標，包括日常活動能力、肌肉功能、步行距離、放化療反應率、感染及非感染併發症發生率、切口癒合、住院時間、生存期、生活質量等此外，30d再住院率、ICU住院時間、住院費用、藥物經濟學的相關指標也出現在其他文獻中2017年ESPEN圍手術期營養支持指南推薦將併發症發生率、病死率和住院時問作為評價圍手術期營養支持的主要指標。

營養支持為影響圍手術期結局指標的因素之一，而人群、營養素、應用時機、輸注方式等也會影響營養支持的效果目前文獻乃至共識指南各有側重，即使是應用證據級別最高的隨機對照研究(RCT)，但因為嚴格的納入排除標準，使其與實踐產生距離，結果的外推存在局限性。目前基於臨床實用和較大樣本量，根據病人實際病情和意願非隨機選擇治療措施並進行長期評價的「真實世界研究」逐漸成為臨床研究的新選擇，可用以進一步驗證和拓展RCT結果。

營養支持對衛生經濟學指標的影響可視為轉化醫學第階段目前僅有少量嚴格意義的文獻發表，建立相應的研究方法存在的問題是對於成本定義的理解及分析不全面，研究指標及方法不一致等，使研究得到的結論不足以說明營養支持改善成本的有效性。

對症施治——營養支持的適應證與結局

關於營養支持合理性及適應證的討論始於1991年《新英格蘭雜誌》發表的RCT該研究對比圍手術期病人PN和5％葡萄糖生理鹽水點滴的結果，顯示兩組術後30d內嚴重併發症發生率和90d病死率接近，而PN組感染併發症。其中，營養狀況接近正常或輕度營養不良的病人接受PN後感染併發症發生率增加，而嚴重營養不良的病人卻未增加。2001年美國胃腸病學會發表關於PN的系統性綜述，納入1974年至1999年的109項RCT結果顯示PN組病死率和總併發症發生率與對照組無統計學差異，但感染併發症發生率顯著升高。因此，不恰當地應用PN會帶來不良的臨床結局，找到真正能通過PN營養支持獲益的病人非常重要。

規範化的營養支持步驟包括「營養篩查，評定，乾預」其中「篩查」是第一步，而選擇合適的篩查工具是關鍵。2016年中華醫學會腸外腸內營養學分會圍手術期營養支持指南和2017年ESPEN外科營養支持指南，均推薦住院48d內應用NRS2002進行營養篩查對於有營養風險(NRS2002評分≥3分)的病人均需全面營養評定，以制定營養支持計劃NRS2002發表前進行的基於128項RCT的回顧性研究指出，營養支持可改善有營養風險病人的結局後來的前瞻性驗證也證實營養支持，包括PN可改善有營養風險病人的結局，因此，病人有營養風險可作為進行PN等營養支持的適應證」。

NRS2002包括營養狀態受損、疾病嚴重程度及年齡評分三部分我國住院病人和住院老年病人的營養風險調查結果顯示，營養風險總體發生率分別是35.5％和46.0％按照科室或病種分析，每個科室或病種的發生率各不相同舊是否所有具有營養風險的病人均可從營養支持中獲益。2012年，Jie等研究1085例消化外科圍手術期病人，認為營養支持可減少NRS2002評分≥3分病人的總併發症和感染併發症發生率：NRS2002評分3～4分時，無統計學差異：NRS2002評分5-6分時，營養支持可顯著降低總併發症及感染併發症發生率2011年，關於重症病人的RCT表明營養支持可顯著降低NRS2002評分≥5分組的感染併發症發生率和病死率。這兩個結論均被美國腸外腸內營養學會(ASPEN)2016年重症病人營養支持指南引用，指出高營養風險(NRS2002≥5分)病人給予營養支持，可減少總併發症、感染併發症發生率，並降低病死率。NRS2002低評分者營養支持的有效性尚待進一步研究。

對有營養風險的外科病人，需進行全面營養評定，包括生化指標、機體功能評價，和利用營養評定工具確定病人的營養需求、耐受情況，同時診斷可能存在的營養不良及其原因。合理應用綜合性評價工具，如SGA、PG—SGA有助於營養狀態的全面評定，具有早期發現營養不良的潛在優勢。一項腫瘤及消化道疾病手術病人預測臨床結局的比較研究表明，SGA是預測併發症發生、住院時間和病死率的靈敏指標。

國內外關於營養不良和不足的定義已基本達成共識由於攝入不足和利用障礙導致能量和營養素缺乏，造成機體成分改變，生理和精神功能下降，導致不良臨床結局根據發生原因分為4種類型：①由飢餓引起的原發性營養不足；②由各種疾病或治療引起的繼發性營養不足：③年齡相關營養不足：④混合型營養不足。但尚缺乏統一的診斷標準，2015年ESPEN的診斷共識就因為缺乏對於疾病狀態等的考慮而被詬病，由於所使用的診斷標準不同，文獻報導外科病人營養不良發生率20％～80％，其中老年、惡性腫瘤、胃腸道手術和重症病人為高危人群。進食不足、飲食控制、應激反應、胃腸道功能不全以及治療導致的不良反應。均可引起機體分解代謝增加及自身組織消耗，導致營養不良，引起不良的臨床結局2015年，一項薈萃分析納入15個RCT共3831例手術病人結果顯示圍手術期營養支持可降低營養不良病人術後併發症發生率，縮短住院時間。所以，營養不良是圍手術期營養支持的絕對適應證。

審時度勢——營養支持的時機與結局

圍手術期有嚴格定義的時間概念，是從病人決定手術後入院到術後康復出院，包括術前、術中和術後圍手術期營養支持的合理應用體現了營養支持的技巧加速康復外科和預康復理念的應用，使圍手術期營養支持有了新變化。

術前營養支持有助於減輕病人的分解代謝，並有可能促使機體轉為合成代謝狀態。一項納入21個RCT的系統性綜述顯示，如術前不進行適應證的選擇，無論是否存在營養不良，均給予營養支持。總併發症和感染併發症發生率、病死率等結局無明顯獲益。因此，術前營養支持需明確適應證。目前有證據顯示，對於有高營養風險(NRS2002評分≥5分)、擬行消化道大手術前體重下降>15％及確定有營養不良的病人給予術前營養支持7～14d，可降低併發症發生率並縮短住院時間。

擇期手術前準備不常規禁食、禁水，術前2h給予糖類口服或靜脈輸注是加速康復外科的新理念，被稱為術前代謝準備。薈萃分析顯示，該措施可減少腹部大手術病人的住院時間。因此，在諸多指南中，術前代謝準備作為最高級別推薦。目前對於合併糖尿病的病人，尚無研究數據對於有食管高反流和誤吸風險或胃排空障礙的病人，需由麻醉醫師評估風險，方可實施術前代謝準備。

在加速康復外科理念的影響下，術後即刻或24h內給予口服液體或口服營養補充，在一些手術中已證明可改善臨床結局，包括縮短住院時間、降低總併發症及感染併發症發生率這些研究多集中於擇期結腸直腸手術、婦科手術和膽囊切除手術。對於胰十二指腸切除等大手術尚有不同意見有2項胰腺手術後的研究顯示，早期EN引起的腹脹癥狀會影響肺功能，或引起胃排空障礙，從而延長住院時間，一項Cochrane資料庫的系統性綜述分析10個進行加速康復外科與傳統康復對比的上消化道大手術、肝臟手術和胰腺手術的RCT，指出所有研究均具有高偏倚風險。總體證據級別低或非常低，且無研究涉及遠期結局指標，如生存質量、病死率等。因此，對於加速康復外科的應用與評價仍應保持冷靜的態度。並非所有病人均可通過術後早期EN獲益。臨床應根據病人的病情特點選擇應用。

目前所有指南均提倡腸道有功能者，首先選擇EN，對於大手術也提倡術中留置空腸造瘺管術後即使少量營養，也可保護腸黏膜屏障，減少細菌移位和腸源性感染，改善結局對於消化系統大手術、嚴重創傷病人，應特別關注EN耐受不良。這是術後能量及蛋白質攝人不足的主要原因。當EN無法滿足生理需求的60％時，應給予補充性PN(SPN)。有研究顯示，食管癌、胰腺癌等大手術後，聯合PN和EN的雙模式營養有助於提供能量，改善氮平衡，還可改善感染髮生率、住院時間、呼吸機使用時間等結局指標。關於SPN給予時間，各指南無統一認識2017年ESPEN圍手術期指南推薦，如存在EN禁忌證，需立即給予PN，以避免低營養的發生，但僅專家共識的證據級別。2016年，我國指南也推薦儘快啟動。就外科臨床實踐而言，圍手術期營養支持的實施需密切結合病人的手術和手術後恢復情況，具體分析問題，動態調整營養支持的方案和步驟。

錦上添花——藥理營養素的應用與結局

藥理營養素主要包括谷氨醯胺、n-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等，以及多種藥理營養素的聯合配方。藥理營養素對於臨床結局的影響不僅取決於所用營養素的藥理學特點，也取決於臨床應用和研究的設計谷氨醯胺的爭論是典型的實例。

2009年，對營養狀態良好的腹部大手術病人術後給予0.4g／(kg·d)谷氨醯胺的多中心RCT，未發現術後併發症發生率和住院時間的差異。此結論直接導致2009年ESPEN指南不推薦外科病人應用谷氨醯胺。然而，仔細分析該研究發現，谷氨醯胺劑量和病人基礎營養狀態也許是病人不受益的原因。此前許多RCT及薈萃分析結果均顯示，腹部手術病人術後PN添加0.5g／(kg·d)的谷氨醯胺，可明顯縮短術後住院時問、降低感染併發症發生率、提高生存率。2009年以後的RCT及薈萃分析也是結論不一，使谷氨醯胺的應用仍充滿爭議分析這些研究的原始數據可見，對於結局有改善作用的研究對象多為腹部擇期手術病人，而無改善作用的研究多涉及外科重症創傷病人從其診療過程看，治療用藥多，混雜因素多。因而，谷氨醯胺是否與臨床結局相關值得商榷。2013年，一項重症病人的RCT表明，對於某些重症病人應用谷氨醯胺，可能不會改善其臨床結局，甚至增加病死率網出現這些不良結局的多為APACHEⅡ>26分、多器官功能衰竭(尤其是腎功能衰竭)(36％)和血流動力學不穩定需升壓葯的休克病人同時能量及蛋白質給予不足、谷氨醯胺供給超過0，5g／(kg，d)也都顯示潛在的不良影響。

術後病人應用n-3多不飽和脂肪酸有助於降低應激炎症反應，改善肝臟和胰腺功能，減少術後感染併發症發生率，減少術後機械通氣時間，縮短住院時間，降低病死率。因此，被國內外多個指南推薦，n-3多不飽和脂肪酸改善結局的效果具有劑量依賴性，需在應激或術後早期使用，可替代部分長鏈脂肪酸，推薦劑量為0.1-0.2g/(kg·d)。2009年ESPEN指南僅提出特殊脂肪乳製劑的安全性(混合製劑)、耐受性(橄欖油脂肪乳、中長鏈脂肪乳)及部分臨床有效性(包括魚油脂肪乳對於住院時間的影響)。總體評價指標不多，證據級別不高(B—C級)。2016年ASPEN指南提及，由於特殊脂肪乳製劑尚未通過美國FDA認證故無法給予推薦意見。最近的2項系統性綜述及薈萃分析並未顯示魚油脂肪乳對於臨床結局的優勢。

EN是圍手術期的首選途徑，免疫增強型EN製劑也被許多指南推薦。2009年ASPEN指南推薦對接受手術的營養不良腫瘤病人，術前給予此類EN製劑。2012年，法國指南推薦對於擇期消化道腫瘤病人，無論是否存在營養不良，均術前給予5～7d藥理營養素治療2016年，ESPEN腫瘤病人營養支持指南強烈推薦，免疫增強型EN製劑用於上消化道腫瘤圍手術期的營養支持療法。2017年ESPEN外科病人營養支持指南推薦，對擬接受大手術的營養不良腫瘤病人在圍手術期，特別是術後使用此類製劑，以降低術後併發症發生率和住院時間。

然而，對於嚴重感染、血流動力學不穩定的病人，應避免應用添加精氨酸的免疫增強型EN製劑因精氨酸增加體內一氧化氮的生成，進而促進感染和炎癥狀態下血管舒張，氧化應激反應增加，從而加重血流動力學不穩定和器官衰竭。因此，對於此類病人不推薦應用含精氨酸製。

因此，當閱讀指南和判斷某項研究中免疫營養製劑療效時，不能僅看研究結論，應分析原始研究的背景、人群特點、相關乾預措施及效應指標。這樣才能更好地選擇用藥適應證、劑量和方法，使藥理營養素髮揮改善結局的作用。

總之，營養風險及營養不良是外科病人不良結局的獨立危險因素，合理規範的營養支持是外科病人圍手術期處理的一個重要組成部分為使營養支持發揮改善臨床結局的作用，應參考相關指南共識的推薦，遵循個體化的原則，從而規範合理地實施營養支持，使病人受益。