樂伐替尼+紫杉醇治療複發性鉑耐葯卵巢癌臨床數據及不良反應

樂伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑，目前已被FDA批準用於複發或轉移性甲狀腺癌、晚期腎細胞癌和肝細胞癌患者的治療。

2018年9月4日，中國批準樂伐替尼上市，用於不可切除肝細胞癌患者的一線治療。

商品名：Lenvima（樂衛瑪）

通用名：lenvatinib【樂（侖）伐替尼】

靶點：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR-α、RET、KIT

廠家：日本衛材（Eisai）

規格：4mg*30、10mg*20

美國獲批：2015年2月

中國獲批：2018年9月

獲批適應症：甲狀腺癌、腎癌、肝癌

推薦劑量：

肝癌：大於或等於60公斤的病人每日一次，每次12mg；小於60公斤的病人每日一次，每次8mg

腎癌：每日一次，每次18mg，聯合依維莫司每日一次，每次5mg

甲狀腺癌：每日一次，每次24mg

價格：4mg*30約16800元

根據第50屆SGO年會的報告，在複發性子宮內膜癌和鉑類耐藥性卵巢癌患者中觀察到樂伐替尼聯合紫杉醇的活性。在I期試驗中，該組合的客觀反應率（ORR）為65％。

此前，樂伐替尼單藥用於複發性子宮內膜癌，可以獲得14%-22%的有效率。採用紫杉醇聯合VEGF抑製劑治療複發性卵巢癌患者，可以獲得27%-53%的有效率；治療複發的子宮內膜癌，可以獲得20%-28%的有效率。

在其他關於鉑耐葯卵巢癌的研究中，當紫杉醇與其他抗血管生成藥物聯合使用時，中位反應率約為30%，中位無進展生存率為6%至10%。此外，在子宮內膜癌中，抗血管生成藥物單葯使用的反應率一直很高，但無進展生存率相對較低。

臨床數據

在這項研究中，研究人員假設，每周使用紫杉醇和樂伐替尼治療複發性子宮內膜癌和鉑耐葯卵巢癌是安全有效的。他們在研究中的主要目標是確定II期聯合用藥的推薦劑量。次要目標包括安全性和耐受性、目標抗腫瘤活性、PFS和藥物動力學。

試驗共入組26例患者，其中19例患者為卵巢癌（13例高漿液性，2例低漿液性，2例透明細胞，1例子宮內膜樣和1例肉瘤樣），7例患者為子宮內膜癌（4例子宮內膜樣和3例漿液性）。

入組患者先前接受的治療方案的中位數為3種，且先前至少接受過一種含鉑化療，允許患者之前接受過每周紫杉烷類藥物和貝伐珠單抗治療。患者的中位年齡為63歲，23例患者為白人。

所有患者接受紫杉醇（每21天的第1、8、15天每天接受一次，每次80 mg/m2）+樂伐替尼（每日一次）治療，周期為28天。樂伐替尼的劑量梯度為8mg（DL1組）、12mg（DL2組）、16mg（DL3組）、20mg（DL4組），分別有4、3、7、6例患者採用相應的聯合方案。另外有6例患者進入擴展組。

DL1組和DL2組患者均無劑量限制毒性反應，而DL3組有1例患者有粘膜炎。研究人員指出，由於DL4組患者因3級毒性(高血壓和疲勞)反應經常需要降低劑量，因此他們確定了II期聯合用藥的推薦劑量為16mg樂伐替尼+每周紫杉醇。

在23例可評估反應的患者中，ORR為65%，1名患者完全反應，14名患者部分反應，7名患者疾病穩定，1名患者疾病進展。整體疾病控制率DCR高達96%。

卵巢癌患者的ORR為71%，子宮內膜癌患者的ORR為50%。卵巢癌患者的中位PFS為14.0個月，子宮內膜癌患者的中位PFS為12.8個月。

達到CR或PR的患者中，平均反應時間為10.9個月。7名患者仍在接受研究治療。所有患者的總體中位PFS為14.0個月，54%的患者PFS超過6個月。

不良反應

最常見的不良反應包括：白細胞減少(58%)、貧血(50%)、粘膜炎(46%)、腹瀉(46%)、淋巴減少(42%)、厭食症(42%)、高血壓(42%)、疲勞(42%)、噁心(35%)、蛋白尿(27%)、鼻出血(27%)和聲音嘶啞(27%)。

最常見的3級不良反應分別為高血壓(19%)、中性粒細胞減少(15%)、白細胞減少(12%)、貧血(12%)、淋巴減少(8%)、疲勞(8%)、腹瀉(8%)、粘膜炎(4%)、嘔吐(4%)、血尿(4%)、皮疹(4%)、血小板減少(4%)和腸穿孔(4%)。

據主導該研究的Floor J. Backes教授介紹說:「這只是一項小規模的第一階段研究，所以我們必須在更大規模的研究中證實這些發現「。除此之外，他們也將探討K葯+樂伐替尼+紫杉醇治療的療效，期待更高的有效率出現。

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