讓人頭「疼」的肺癌腦轉移（下）

大家好，癌度今天文章的主角依舊是 肺癌腦轉移 。之前我們推送過該專題的上篇：讓人頭「疼」的肺癌腦轉移（上）

簡單總結一下上篇的核心內容：從目前的研究結果來看，對於EGFR突變的無癥狀腦轉移患者，可以在放療之前首先使用 TKI 類藥物。

ESMO指南裡也有強調了這一點。也就是說，對於有驅動基因的無癥狀腦轉移，可以首先使用TKI類藥物，控制住腦部的病灶，然後再進行放療。

但對於癥狀比較重的肺癌腦轉移患者，如果內科治療的效果不是太理想的話，還是首先推薦放療。

接下來我們來看一下擺在臨床醫生和病人面前的更為棘手的幾個問題：

TKI和放療哪個更好？懸念猶存

TKI VS 放療

關於這個問題，業界的看法其實並未完全統一。去年發表在JCO的一篇研究，就提出了不同於我們上篇文章中的觀點：

首先要指明的是，今天這項研究比沒有區分腦轉移的肺腺癌患者是有癥狀還是沒有癥狀這兩個人群。

它只是回顧性分析了3個治療組，兩種不同的治療模式。

第一種模式先使用TKI,後做放療（131例），

第二種模式是先放療，後使用TKI。放療又分了兩個組，一組是全腦放療（WBRT）,一組是立體定向放療（SRS）。

由下圖可知，先做放療的人群，生存曲線最好，尤其是立體定向放療。這似乎有悖於上文中所提到結論。

我們再仔細看一下這個研究的一些細節：

從3個分組的分組特徵來看，和上篇斯隆醫院的分組特徵類似。即SRS組（立體定向放療）腦轉移灶寡轉移的比例最高，WBRT組（全腦放療）多發腦轉移的比例最高。

由於整個人群的特徵，寡轉移的患者比例比較高，所以SRS組的生存曲線最高（一般病灶小於3個且都小於3厘米使用該措施治療，反之則使用全腦放療），這點是可以預期到的。我們不得不承認一點，WBRT組顱內轉移的狀況最糟糕的，比TKI組還要可怕，卻還能表現出比TKI組更好的生存曲線，所以對於TKI和全腦放療，哪一個才是最佳的治療模式，懸念猶存！未來還需要更多的研究和探討。

隨著患者的生存期越來越長，患者的生存品質和中樞神經系統損傷需要得到更多的關注。

因為全腦放療不可避免的給患者帶來中樞神經系統的損傷，如腦水腫引起的顱內壓增高、噁心、嘔吐和頭痛等副作用，甚至會影響患者的大腦功能，因此一定要得到重視和關注。也就是從生存曲線上全腦放療佔優，但是副作用和病人生活品質上全腦放療是減分項目，所以指南還是推薦優選TKI解決腦轉移問題。

EGFR TKI聯合全腦放療會不會增加療效呢？

1加1可以大於2，但這次沒有。國內的一篇meta分析對比了全腦放療聯合EGFR TKI與隻做全腦放療的療效。

該研究納入了共計15篇文獻，共計1084例患者。在數據方面，聯合組的疾病控制率和一年生存率似乎比單純放療組要好，但沒有EGFR TKI聯合全腦放療對比TKI的數據，也沒有對患者的基因狀態做亞組的分類。

所以TKI類藥物聯合放療會不會比先用TKI再用放療的效果更好這個問題，現在還沒有確定的結論。

靶向藥物的選擇？1代vs2代vs3代

在臨床實踐中，大多數醫生還是採用NCCN指南或ESMO指南，即對於寡轉移患者首選立體定向放療（SRS）,對於癥狀輕微的多發腦轉移患者選用靶向藥物治療。

面對當前那麼多的靶向藥物，從一代到3代，我們該如何選擇呢？

首先要明確的一個問題是，一個藥物要想對中樞神經系統內的藥物有好的效果，藥物本身要足夠敏感。

一般來說，3代EGFR TKI的敏感性要優於1代和2代藥物，1代藥物的敏感性最低。除了藥物的敏感性外，第2個問題就是哪種藥物可以更好的穿過血腦屏障，進入中樞神經系統來達到較高的藥物濃度呢？和藥物敏感度一樣的順序，一代TKI藥物在腦脊液中的濃度是有限的。

3代TKI藥物 奧希替尼（AZD9291）展示了最強的血腦透過率，高於1代和2代藥物。既然3代藥物有更高的敏感性和更強的血腦穿透能力，理論上有著更好的療效，這點在臨床上有沒有證據呢？

FLAURA研究就證實了這一點，這是一個3期的隨機對照研究，對比奧希替尼相對標準治療的效果（標準治療指的是吉非替尼或厄洛替尼這樣的標準治療）。

對於中樞神經系統的無進展生存期來說，奧希替尼是12.4個月。明顯優於標準治療組的7個月。從總人群的中樞更新系統客觀緩解率來看，奧希替尼組也是優於標準治療，分別是66%和43%。

其實我們更關注的一個難點，即腦實質轉移和腦膜轉移比起來，腦實質轉移是更容易控制的，而腦膜轉移的控制率比糟糕，相應的預後也不好。

在以往的治療裡面，很少有藥物對腦膜轉移會超過10%的緩解率。在BLOOM研究中，奧希替尼小樣本研究展示出來的客觀緩解率達到了33%(7例)，一個相當不錯的數據。

另外一個國產的艾維替尼，這個葯非常有意思，它的血腦穿透力並不好，5例腦轉移患者藥物的血腦屏障穿透率為0.046%-0.146%，但我們卻看到一個非常好的顱內的轉移灶控制率，部分緩解率達到了56.3%。

如此看來，一個藥物是否對腦轉移灶有較好的控制，不僅僅取決於血腦屏障的透過率，還取決於一些其他的因素。

明日之星：AZD3759

AZD3759有著強大的血腦屏障穿透能力，在血漿和腦脊液中的濃度之比是1：1。

I期研究發現AZD3759對顱外病灶的控制能力與其他EGFRTKI效果差不多，但對於顱內的轉移病灶，AZD3759顯示出較大的優勢。這讓人們對克服肺癌腦轉移充滿了希望，期待後續的研究會給我們帶來更多驚喜。

終上所述，藥物對腦轉移的療效是受多個因素控制的。比如藥物的敏感度，穿過血腦屏障的能力或者在轉移灶中的濃度。期待更多相關的研究帶給我們更多的參考。

今天的文獻原文，可關注轉發後私信我20180724獲取。

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