諾華靶向葯臨床研究招募肝癌患者12人

葯明康德/報導

圖片來源：123RF

試驗藥物：PDR001 100mg
試驗適應症：INC280聯合PDR001治療晚期肝細胞癌

首次公示：2018-03-20
試驗通俗題目：INC280聯合PDR001或PDR001單葯治療晚期肝細胞癌的Ib/II期研究
試驗專業題目：一項關於INC280聯合PDR001或PDR001單葯治療晚期肝細胞癌的Ib/II期、開放性、多中心研究

試驗目的：
主要目的：
II期：比較INC280聯合PDR001 vs PDR001單葯治療的有效性。
次要目的：
鑒定INC280聯合PDR001和PDR001單葯治療在II期部分中的安全性和耐受性特徵；
進一步鑒定INC280聯合PDR001和PDR001單葯治療的有效性；
確定INC280聯合PDR001和PDR001單葯治療的葯代動力學特徵；
評估INC280聯合PDR001和PDR001單葯治療在腫瘤組織活檢中的藥效學效應。

目標入組人數：國際多中心試驗:總體96人，中國12人；

入選標準：

1	在執行任何不被視為標準診療的流程之前，必須取得書面知情同意。（僅針對日本：如果患者年齡小於20歲，則有必要取得患者以及他/她的法定代表的書面知情同意。）
2	年齡≥18歲。
3	組織學或細胞學確診的局部進展性複發性或轉移性肝細胞癌或在肝硬化患者中，根據美國肝病研究協會（AASLD）和亞太地區肝病研究協會（APASL）標準作出肝細胞癌的臨床診斷。當前肝硬化狀態為Child Pugh A類（5 - 6分），無腦病和/或有臨床意義的腹水（定義為需要使用利尿劑或穿刺治療）。必須基於篩選期內的臨床和實驗室結果進行Child Pugh狀態的計算。
4	篩選時必須提供可用基線腫瘤組織（新近獲取）。患者的疾病部位必須可進行組織活檢，並且，根據治療機構的指南和程式要求，患者可接受腫瘤組織活檢。
5	患者必須願意在研究期間（如果醫學上可行，在試驗治療開始6至9周後）接受一次新的腫瘤組織活檢。對於本研究II期部分的患者，在與諾華討論並記錄後，可授權例外。在採集充足數量的配對活檢組織樣品後，可決定停止採集組織活檢樣本。
6	患者必須已接受過針對肝細胞癌的既往索拉非尼治療，並有索拉非尼治療期間或停止治療後疾病進展的證據（僅針對法國：患者必須既往已接受至少為期8周的既往索拉非尼治療），或者對索拉非尼不耐受（定義為，導致索拉非尼停葯的3或4級不良事件）。
7	ECOG體力狀態≤1分。
8	願意並且能夠吞咽和含住口服藥物。
9	索拉非尼末次給葯必須在基線強製性腫瘤組織活檢前≥ 2周進行。
10	篩選時至少有1處按RECISTv1.1定義的可測量病變（自上一次抗腫瘤治療以來的進展病變或新病變）。不應選擇既往經局部治療的病變，如放射治療、肝動脈栓塞術、射頻消融和經皮介入治療，除非基線時已觀察到進展，在這種情況下，將這些病變視為非靶病變。
11	患者在篩選期間必須接受B肝病毒表面抗原（HbsAg）狀態檢測。將患有充分控制的乙型肝炎的患者納入本研究中，其定義為：接受為期3個月或更長時間的核苷類似物抗病毒藥物治療，並且在入選研究前，通過聚合酶鏈式反應定量檢測法測得血清B肝病毒（HBV）脫氧核糖核酸（DNA）水準低於100 IU/ml。
12	願意並能遵守預定訪視、治療計劃和實驗室檢查。

排除標準：

1患者在首次給予試驗治療前接受以下治療：既往接受全身性抗癌治療（包括治療性癌症疫苗和免疫療法），但索拉非尼（必須在首次給予試驗治療前> 2周內完成索拉非尼治療）或INC280除外；既往接受局部區域性治療（例如肝動脈栓塞、射頻消融、放療），且滿足以下條件：在索拉非尼治療後給葯，除非是有限區域內的姑息性放療，例如用於治療骨痛。對於治療局部疼痛性肝臟腫瘤的局部區域性治療，必須和諾華公司逐例討論。給葯前4周內完成，且如果存在任何大於1級的相關的急性毒性。2開始試驗治療前4周內使用任何活疫苗。3首次給予試驗治療後前2周內進行大手術（縱隔鏡檢查、插入中心靜脈導管和插入飼管不被視為大手術）。4可能適合任何局部區域治療的患者（例如肝切除術、肝動脈栓塞）。5首次給予試驗治療後前2周內參加乾預性、試驗性研究，除非諾華公司同意。6存在既往抗癌治療導致的CTCAE ≥ 1級的毒性（脫髮、周圍神經病和耳毒性除外，對於這些毒性，如果CTCAE ≥ 3級，則患者被排除），除非諾華公司同意入選患者。7開始研究藥物治療前≤ 2周內使用造血集落刺激生長因子（例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF）。允許使用紅細胞刺激劑，前提是在首次給予試驗治療前至少2周啟用，且患者接受穩定劑量。8中樞神經系統（CNS）出現癥狀或中樞神經系統轉移，需要局部CNS靶向治療（例如放療或手術）或首次給予後2周內需要糖皮質激素。9全身性長期類固醇治療或任何免疫抑製劑治療（≥ 10 mg/天的強的松或等效藥物）。允許使用局部、吸入、鼻用和眼用類固醇。10在首次給予研究治療的2周內使用干擾素。11對其他mAbs產生重度超敏反應史。12肝細胞癌腫瘤破裂史。13篩選期人免疫缺陷（HIV）檢測陽性或HIV檢測陽性史或已知的獲得性免疫缺陷綜合征史。14器官移植史。15臨床顯著的胸腔積液，需要胸腔穿刺或伴隨呼吸急促。16在其它情況下應該根據研究者的判斷來確定患者是否因為安全性問題或者不能依從臨床研究程式而不適宜參加臨床研究。17患者接受CYP3A4強效誘導劑治療，並且在開始INC280治療前至少1周和研究期間不能停葯。參見附錄5。18不能停止草藥/食物補劑或可導致顯著的葯代動力學或藥效學草藥/食物-藥物相互作用的治療。從葯代動力學觀點出發，可參見附錄5。從藥效學觀點出發，該定義包括任何衛生當局批準的，治療肝細胞癌的草藥。19可顯著改變INC280吸收的胃腸道（GI）功能受損或胃腸道疾病（例如潰瘍性疾病、未受控制的噁心、嘔吐、腹瀉或吸收障礙綜合征）。20患者的實驗室檢查值超出正常範圍之外，定義為：總膽紅素水準 > 2 mg/dL， Gilbert綜合征患者除外，對於這些患者，如果總膽紅素水準 > 3.0倍正常上限或直接膽紅素水準> 1.5倍正常上限，則被排除；丙氨酸轉氨酶（ALT）水準 > 5倍正常上限；天冬氨酸轉氨酶（AST）水準 > 5倍正常上限；凝血功能：凝血酶原時間（PT）超過正常上限> 4秒或國際標準化比值（INR）> 1.7；中性粒細胞絕對計數（ANC） < 1.5 x 10^9/L；血小板計數 < 75 x 10^9/L；血紅蛋白 < 9 g/dL；肌酐清除率（使用Cockcroft-Gault公式計算或測量值）< 45 mL/min；無癥狀性血清澱粉酶級別> 2（1.5-2.0倍正常上限）。研究開始時出現1級或2級血清澱粉酶的患者必須證實無提示胰腺炎或胰腺損傷的體征或癥狀（例如P-澱粉酶水準升高、胰腺影像學檢查結果異常等）；血清脂肪酶水準>正常上限；鉀、鎂、磷、總鈣（按血清白蛋白校正）在正常範圍外（如果在篩選期通過補充治療可糾正至正常範圍內，則患者可入選研究）。21活動性自身免疫性疾病或經證實的自身免疫性疾病史，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病或任何需要全身性類固醇或任何免疫抑製劑治療的疾病，白癜風或經支氣管擴張劑（例如沙丁胺醇）治療已好轉的哮喘/特應性疾病除外。22惡性腫瘤，這項研究中治療的惡性腫瘤除外。該排除標準的例外情況包括以下：經根治性治療的惡性腫瘤，且試驗治療前2年內未複發；完全切除的基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌；無痛和從不需要治療的惡性腫瘤；完全切除的任何類型的原位癌。23臨床顯著的、未受控制的心臟病。篩選期前6個月內出現不穩定性心絞痛；篩選期前6個月內出現心肌梗死；經證實的充血性心力衰竭病史（紐約心臟病協會功能分級III-IV級）；未受控制的高血壓，定義為收縮壓（SBP） ≥ 160 mm Hg和/或舒張壓（DBP）≥100 mm Hg，使用或未使用降壓藥物。篩選前，允許啟用或調整降壓藥物；室性心律失常；藥物未控制的室上性和結性心律失常；藥物未控制的其他心律失常；篩選期心電圖中（三次心電圖的平均值）QTcF間期≥ 450 ms（男性患者）、≥ 460 ms（女性患者）。24妊娠或哺乳期女性，妊娠定義為女性受孕後狀態，直至妊娠終止，且通過hCG實驗室檢查陽性證實。25有生育能力的女性（即生理上能夠懷孕的所有女性），除非其能在研究藥物給葯期間以及最後一次給予PDR001後150天和最後一次給予INC280後7天（如果在>150天前停用PDR001治療）採取高效避孕方法。高效避孕方法包括：完全節慾（前提是這符合受試者首選的日常生活方式）。周期性禁慾（如日曆法、排卵法、癥狀體溫法、後排卵法等）和體外射精都屬於不符合要求的避孕措施；女性節育（手術雙側卵巢切除術，伴或不伴子宮切除術）、完全子宮切除術或輸卵管結紮，至少應在研究治療開始前6周完成。如果只是單純的卵巢切除術，必須已有隨訪激素水準評估確認女性的生殖狀態；男性節育（至少應在篩選期之前6個月進行）。對於參加研究的女性患者，要求輸精管切除的男性伴侶必須是患者的唯一伴侶；使用口服、注射或植入激素避孕方法或宮內節育器（IUD）或宮內系統（IUS）或有類似效果（失敗率< 1%）的其他形式的激素避孕方法，例如激素陰道環或透皮激素避孕。使用口服避孕藥的女性，應在接受研究治療前至少3個月按穩定的劑量服用同一種避孕藥。判斷女性為絕經後或者無生育能力的條件是，已自然（自發）停經12個月，並有適當的臨床表現（如年齡相符，有血管舒縮癥狀病史），或者至少6周前曾行手術雙側卵巢切除術（伴或不伴子宮切除術）、子宮全切術或輸卵管結紮。如果只是單純的卵巢切除術，必須已有隨訪激素水準評估確認女性的生殖狀態為無生育能力。26服用INC280期間以及最後一次給予INC280後7天內，性活躍的男性在性交過程中必須使用保險套，並且在此期間不得使配偶懷孕。為了防止藥物通過精液遞送，接受過輸精管切除術的男性在性交時也需要使用保險套。27當前或既往患有間質性肺病或間質性肺炎，包括臨床顯著的放射性肺炎（即影響日常生活活動或需要治療性乾預）。

參加醫院和研究者：

序號	機構名稱	主要研究者	國家	省（州）	城市
1	中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院	韓國巨集	中國	陝西	西安
2	復旦大學附屬中山醫院	樊嘉	中國	上海	上海
3	南方醫科大學南方醫院	郭亞兵	中國	廣東	廣州
4	Princess Margaret Cancer Centre	Novartis Pharmaceuticals	加拿大	Ontario	Toronto
5	Jewish General Hospital	加拿大	Quebec	Montreal
6	Oncologie Medicale - IUCT - Oncopole Institut Claudius Regaud	法國	Haute-Garonne	Toulouse
7	CHU Saint-Eloi Service d』Oncologie médicale	法國	Hérault	Montpellier
8	CHRU de Lille-H？pital Claude Huriez	法國	Nord	Lille
9	Klinik der Universataet Wuerzburg Comprehensive Cancer Center-Mainfranken	德國	Lower Franco年	Würzburg
10	Nat. Centrum f. Tumorerkrank. Universitaetklinikum Heidelberg	德國	Baden-Württemberg	Heidelberg
11	Prince of Wales Hospital	中國	香港	香港
12	HKU Phase 1 Clinical Trials Centre	中國	香港	香港
13	U.O Oncologia Medica e Ematol IRCCS Istituto Clinico Humanitas	義大利	Lombardy	Rozzano
14	U.O di Oncologia Medica Ospedale San Raffaele IRCCS S.r.I.	義大利	Lombardy	Milano
15	SSD Day Hos Onc-Dipart ad Att. A.O Univ Policl. Di Modena Univ. Studi Modena e R.Emilia	義大利	Emilia-Romagna	Modena
16	Seoul National University Hospital	韓國	Seoul	Seoul
17	Severance Hospital Yonsei University Health System	韓國	Seoul	Seoul
18	National Taiwan University Hospital	中國	台灣	台北
19	National Cheng Kung University Hospital	中國	台灣	台南
20	Dana Farber Cancer Institute	美國	Massachusetts	Boston
21	Dept. of U. of Chicago Hosp University of Chicago Medical Center	美國	Illinois	Chicago

申辦部門：1. Novartis Pharma AG；2. Novartis Pharma AG；3. 北京諾華製藥有限公司Beijing Novartis Pharma Co.,Ltd.

登記號：CTR20170838

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