PNAS：基因缺陷如何導致先天性心臟畸形

下一代測序與基因編輯技術的快速發展帶來了心臟病學領域的不斷突破。先前的研究發現，最常見的出生缺陷類型——心臟缺陷可由CHD4基因突變引起。近日，來自美國的一項最新研究揭示了CHD4突變如何導致心臟缺陷的關鍵分子細節。

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6月11日，PNAS雜誌以「CHD4 and the NuRD complex directly control cardiac sarcomere formation」為題報導了這項研究成果，北卡羅來納大學麥卡利斯特心臟研究所的Frank Conlon博士為論文的主要作者。

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CHD4的功能

CHD4是由CHD4基因編碼的蛋白質，通常作為多蛋白質「機器」（machine）的一部分工作，幫助調節細胞核內的基因活性。因此，研究人員進行了一系列實驗來測量和分析CHD4缺失時心肌細胞基因活動的變化。他們發現，CHD4蛋白通常直接與DNA結合，抑製編碼非心肌蛋白的基因的活性。這些蛋白質有助於組成彈性纖維(myofibrils，即肌原纖維)，當肌肉工作時，彈性纖維收縮和鬆弛。

然而，當CHD4蛋白缺失時，研究人員發現，這些其他非心肌蛋白會在發育的心肌細胞中不當產生。它們結合到這些細胞中的肌原纖維中，形成不正常的 「雜交」肌原纖維，進而導致心臟缺乏正常的功能特性。

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實驗驗證

為了驗證這一結論，Conlon實驗室研究生、第一作者Caralynn M. Wilczewski及其團隊首先研究了發育中的、胚胎心臟細胞中缺乏CHD4基因的工程小鼠。這些胚胎小鼠在妊娠中期出現嚴重心臟缺陷，且沒有一只存活下來。結果進一步證實了CHD4在心臟發育中的必要性。

此外，Wilczewski還開發了一種先進的超聲波技術，並利用它來記錄小鼠器官中發育的微小心臟活動。「我們觀察到，缺乏CHD4且肌原纖維異常的心臟嚴重減少了心室收縮，表明正常泵血的能力喪失。」他說。

Conlon博士說:「這些發現顯示，老鼠的正常心臟發育依賴於心肌細胞中非心肌纖維蛋白的抑製，從而使正常心肌纖維的形成能夠維持正常的心臟收縮。」

總結來說，研究人員發現了 CHD4蛋白在心肌細胞發育中的作用，它能抑製原本用於非心臟型肌肉細胞的肌絲蛋白的產生；如果CHD4蛋白抑製失敗則會導致異常的「雜交」（hybrid）肌肉細胞的發育，而這些細胞不能像正常的心臟細胞那樣有效地泵血。

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重要意義

這項發現為CHD4相關心臟缺陷的機制提供了第一個清晰的認識。研究人員指出，恢復非心臟肌纖維蛋白的正常抑製可能能夠在CHD4突變的情況下預防心臟缺陷。

「對於與CHD4突變有關的先天性心臟病患者，這項研究有助於解釋為什麼他們的心臟不能正常工作，並提出治療乾預策略。」 Conlon博士說。

此外，他們還計劃利用Wilczewski開發的新超聲技術進行進一步研究以拓展這項技術在先天性心臟病模型測試方面的應用。

責編：艾曼

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參考資料：1）How Gene Defects Lead to Congenital Heart Malformations

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