Nature Genetics：巨腦回兒童基因突變的確定

巨腦回畸形是人類最嚴重的發育性腦缺陷疾病之一。大多數患者智力嚴重受損，自己無法走路或自理。被診斷患有此罕見疾病兒童的預期壽命僅為10年左右。近日，研究人員發現α-N-連環蛋白基因（又稱CTNNA2）的突變或是引發該病的原因。

Comparison of an unaffected brain and an affected brain with pachygyria.圖片來源： Case Western Reserve University School of Medicine.

凱斯西儲大學醫學院遺傳學助理教授Ashleigh Schaffer和全球遺傳學專家團隊發現了一種基因突變及其觸發的錯誤發育過程，可以導致兒童腦功能紊亂。該研究結果以「Biallelic loss of human CTNNA2, encoding αN-catenin, leads to ARP2/3 complex overactivity and disordered cortical neuronal migration」為題發表在《Nature Genetics》雜誌上，文章認為α-N-連環蛋白基因（又稱CTNNA2）的突變促進細胞粘附並引發巨腦回畸形。

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α-N-連環蛋白的突變

研究小組通過基因測序研究了受該疾病影響的三個巨腦回兒童的家庭，發現孩子CTNNA2基因的兩個拷貝中都有突變，每個變異來自一個親本，這一突變導致CTNNA2的丟失。

研究人員隨後發現， CTNNA2會影響神經細胞如何從發育中的大腦的起源處遷移到最終的目的地，最終形成新大腦皮層——這一過程被稱為神經元遷移。新大腦皮層控制語言、意識、感官知覺和其他重要功能；神經元遷移是許多細胞內信號通路介導的高度複雜過程。

該研究的第一作者 Schaffer說，「我們發現α-N-連環蛋白突變導致膿毒症是了解神經元發育如何受到調節的重要一步」 。

具體而言，在健康的大腦中，CTNNA2與肌動蛋白結合（肌動蛋白是一種控制細胞形狀的蛋白質，可幫助神經元進入大腦皮質層內的正確位置）這種結合阻止了另一種稱為ARP2 / 3的蛋白質本身與肌動蛋白的結合。但研究小組發現，當CTNNA2由於基因突變而缺失時，過量的ARP2 / 3與肌動蛋白結合，最終破壞了適當遷移和分支出神經細胞所需的機制。即生成物ARP2 / 3過活性導致過度分支，損害了神經元的生長和穩定性。這一發現提高了基因工程通過CRISPR-Cas9技術的可能性。

數十年來，我們已經知道肌動蛋白細胞骨架的協調調節對於腦內適當的神經元定位是至關重要的。（細胞骨架是蛋白質細絲和微管的網路，用於支撐細胞，使其成形。它還在分子運輸、細胞分裂和細胞信號傳遞中起關鍵作用。）肌動蛋白細胞骨架如何在神經元的分子水準受到調節尚不完全清楚。而Schaffer及其同事的新成果有助於解決這一不足。

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巨腦回大腦表面特徵

除了揭示導致巨腦回的關鍵基因並描述其機制如何運作外，研究人員還發現了這種情況的變異。通常在巨腦回的情況下，大腦的前部或後部顯示平滑，腦表面無皺紋。正常發育的大腦，這些區域是複雜的，在外觀上類似於花椰菜。在研究的三個家庭中，研究人員發現大腦的前部和後部都很光滑。「這一獨特特徵使我們得出結論：一種新的基因，而不是以前與厚腦回有關的基因，才是罪魁禍首。事實證明也正是如此。」Schaffer說。

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下一步

該團隊將進一步探討其研究結果對患有癲癇、孤獨症和精神分裂症患者的CTNNA2基因單拷貝突變的影響。

責編：風鈴

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參考資料：1）Genetic mutation underlying severe childhood brain disorder identified

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