新葯進展 | 小細胞肺癌再迎新葯

小細胞肺癌大約佔所有肺癌患者的15%，雖然新診斷的SCLC患者對鉑化療的初期治療通常會有顯著的效果，但大多數患者在一線治療一年內會出現複發。晚期小細胞肺癌的平均總生存期不足一年，複發性小細胞肺癌幾乎無葯可用。

近日，一項多中心籃式Ⅱ期臨床研究顯示，Lurbinectedin單葯治療複發性小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）有所改善，達到了研究的主要終點，最終數據將於近期的醫學會議上公布。

lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑製劑，可選擇性地抑製反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介導的轉錄過程，對RNA聚合酶Ⅰ和線粒體RNA聚合酶活性無影響，也不影響mRNA正常轉錄過程。

RNA聚合酶Ⅱ在腫瘤細胞轉錄過程中往往過度活化，lubrinectedin可使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。在有些類型腫瘤中，腫瘤細胞依靠高速運轉的轉錄過程支持其增殖，這些腫瘤細胞對lurbinectedin尤為敏感。這類腫瘤包括小細胞肺癌、BRCA1/2突變乳腺癌、鉑類耐葯卵巢癌及染色體易位所致肉瘤等。

在這項研究中，研究人員評估了lurbinectedin治療各類實體腫瘤的療效。具體而言，該研究共納入了來自38個中心、9個國家的105名SCLC患者，既往均接受過至少一線化療，ECOG表現狀態≤2，重要器官功能正常。排除標準包括先前使用過lurbinectedin或trabectedin，先前存在或並發惡性疾病，CNS受累以及先前接受過增加患者相關疾病風險的治療。主要研究終點是ORR;次要終點包括反應持續時間（DOR），無進展生存期（PFS），總生存期（OS）和安全性。

初步數據已於2018年ASCO年會上公布。在SCLC隊列中，患者無CNS轉移並接受過一線化療。Lurbinectedin給藥劑量為3.2 mg/m2 , 每3周一次。

研究入組的68例小細胞肺癌患者中，中位年齡為60.5歲（範圍40-83）。男性（n = 43）多於女性（n = 25），大多數患者的ECOG表現評分為1（n = 43）。

結果顯示，在使用lurbinectedin治療的61名可評估患者中，ORR為39.3％（95％CI，27.1％-52.7％）。臨床獲益率為50.8％（95％CI，37.7％-63.9％），疾病控制率（DCR）為73.8％（60.9％-94.2％）。此外，中位數DOR為6.2個月，中位PFS為4.1個月，中位OS為11.8個月。

按化療間隔時間(CTFI)分層分析顯示，CTFI <90天（n = 27）的患者的ORR為33.3％（95％CI，16.5％-54％），臨床獲益率為為44.4％（95％CI 25.5％-64.7％），DCR為63％（42.4％-80.6％），中位DOR為4.1個月，中位PFS為3.4個月，中位OS為8.1個月。

CTFI≥90天（n = 34）的患者的ORR為44.1％（95％CI，27.2-62.1％），臨床獲益率為55.9％（95％CI，37.9％-72.8％），DCR為82.4％（95％CI，65.5％-93.2％），中位數DOR為6.2月，中位PFS為4.2個月，中位OS為15.8個月。

安全性方面，骨髓抑製是最常見的不良事件。 39％的患者出現3/4級中性粒細胞減少症，9％的患者出現發熱性中性粒細胞減少症。 8例患者因中性粒細胞減少延遲治療，10例因中性粒細胞減少減量。

基於該研究結果，美國食品和藥物管理局於2018年8月授予lurbinectedin孤兒葯稱號。III期ATLANTIS研究（NCT02566993）正在進行中，旨在評估lurbinectedin聯合阿黴素作為SCLC患者的二線治療的療效和安全性。

參考文獻：

1.PharmaMar announces positive results in its lurbinectedin monotherapy trial for small cell lung cancer. PharmaMar. Published March 25, 2019. https://bit.ly/2HSnMvC. Accessed March 25, 2019.

2.Trigo JM, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183, ZEPSYRE) in small cell lung cancer (SCLC): results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570). doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8570.