FDA快訊 | 帕博利珠單抗又下一城，獲批小細胞肺癌

6月17日，美國FDA加速批準PD-1抑製劑帕博利珠單抗用於治療既往接受過鉑類為基礎的化療和至少一種其它療法後疾病進展的小細胞肺癌（SCLC）患者。而在此之前，基於CheckMate-032 I/II期研究中SCLC隊列的總體應答率（ORR）和應答持續時間（DOR）的研究數據,納武利尤單抗已經獲批用於既往接受過鉑類為基礎的化療和至少一種其它治療後發生疾病進展的SCLC。此次帕博利珠單抗獲批是基於2期臨床研究KEYNOTE-158和1b期臨床研究KEYNOTE-028。

1、KEYNOTE-158

KEYNOTE-158（NCT02628067）是一項全球性、開放性標籤、非隨機、多組群、多中心的Ⅱ期臨床試驗，用於評估帕博利珠單抗在初治或經治的11種實體瘤的晚期患者的抗腫瘤活性，包括SCLC。

2018年ASCO發布了Keynote-158研究SCLC部分的數據，在107名SCLC患者中，中位年齡為63歲（範圍24-84歲），85名患者（79%）曾經接受過1-2次治療。受試者接受帕博利珠單抗200 mg每3周一個療程，直至疾病進展或不能耐受治療毒性或至多用藥2年。主要終點是總體緩解率（ORR），次要終點是無進展生存期（PFS），總生存期（OS），緩解持續時間（DOR）和安全性。

研究結果顯示，SCLC組群患者的ORR為18.7%（95% CI，11.8-27.4），完全緩解率（CRR）為3%，部分緩解率（PRR）為16%。PD-L1陽性腫瘤患者ORR為35.7%（15/42；95%CI，21.6-52.0），PD-L1陰性腫瘤患者ORR為6.0% （3/50；95%CI，1.3-16.5）。

目前尚未達到DOR中位數（範圍：2.1至18.7個月），73%的患者的DOR為12個月或更長。中位PFS為2.0個月（95% CI，1.9-2.1），PD-L1陽性患者中為2.1個月（95%CI，2.0-9.9），PD-L1陰性的患者中位PFS為1.9個月（95%CI，1.6-2.0 ）。中位OS為8.7個月（95% CI，5.6-12.0），PD-L1陽性腫瘤患者中位OS為14.6 個月（5.6-NE），PD -L1陰性患者中位OS為7.7 個月（95%CI，3.9-10.4）。

帕博利珠單抗在治療晚期小細胞肺癌患者中表現出理想的抗腫瘤活性和持久反應，特別是在PD-L1陽性的患者中療效更為顯著。

2、KEYNOTE-028

KEYNOTE-028(NCT02054806)是一項開放式、Ib多隊列研究，探討了帕博利珠單抗治療晚期實體瘤患者的安全性與抗腫瘤活性，包括SCLC。

從2014年3月到2015年5月，研究人員對163名SCLC患者進行了入組篩選，並通過免疫組織化學染色法對其中145名患者的活檢樣本進行了PD-L1表達評估（PD-L1是一種能阻止身體識別和攻擊癌細胞的蛋白質）。PD-L1陽性是指患者具有至少1%的腫瘤及相關炎症細胞存在細胞膜PD-L1表達或PD-L1基質染色陽性。經檢測，46名患者（31.7%）是PD-L1表達陽性，但是其中15名患者不符合入組標準。最終有24名患者接受了帕博利珠單抗治療。

患者每兩周一次接受10 mg/kg 帕博利珠單抗治療，持續24個月或者直至出現疾病進展、不可耐受的毒性作用。主要研究終點是安全性、耐受性和ORR，次要終點包括PFS、OS和DOR。

1名患者（4.2%）達到了完全緩解，7名患者（29.2%）達到了部分緩解，1名患者（4.2%）達到了疾病穩定，持續時間未滿6個月。13名患者（54.2%）出現了疾病進展，ORR為33.3%，中位DOR為19.4個月。患者中位PFS為1.9個月，中位OS為9.7個月。據預計，患者的6個月和12個月PFS分別為28.6%和23.8%，患者的6個月和12個月OS率分別為66%和37.7%。

16名患者（66.7%）出現了治療相關不良事件，其中最常見的治療相關不良事件是關節疼痛、虛弱無力和皮疹（各4例）以及腹瀉和疲勞（各3例）。8名患者（33.3%）出現了3級或以上不良事件，其中2名患者的不良事件被確定與治療相關。

3、匯總分析

2019年美國癌症研究協會(AACR)年會上報導了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158試驗SCLC隊列的匯總分析，評估了帕博利珠單抗(Pembrolizumab)用於既往接受過≥二線治療的廣泛期SCLC患者的療效和安全性。

在131例納入上述兩項試驗的患者中，共83例符合療效分析標準(KEYNOTE-158,n=64;KEYNOTE-028,n=19)。匯總分析結果顯示，帕博利珠單抗單葯治療ORR為19.3%(n=16)，其中2例完全緩解(CR)，14例部分緩解(PR)。有超過一半的(n=9/16)患者緩解持續時間在18個月甚至更長，中位DOR尚未達到。中位隨訪時間7.7個月，中位無進展生存期(PFS)為2個月，中位OS為7.7個月。12個月時，PFS率和OS率分別為17%和34%。24個月時，PFS率和OS率分別為13%和21%。安全性方面，≥3級的AEs發生率為10%。

該研究表明帕博利珠單抗單葯在治療既往接受過≥2種方案的晚期SCLC患者中表現出持久的臨床獲益，大多數患者的緩解持續時間至少為18個月，並沒有觀察到帕博利珠單抗預期以外的毒性。

4、小結

目前，傳統化療藥物在SCLC中無明顯進展，PD-1/L1抑製劑、PARP抑製劑以及CDK4/6抑製劑等在SCLC的治療中嶄露頭角,免疫治療的理想治療時機、優勢人群及最佳治療策略仍需不斷探索。更多小細胞肺癌藥物治療進展請點擊：一文匯總 | 小細胞肺癌藥物治療進展