K葯三線治療小細胞肺癌獲優先審查，肝細胞癌3期臨床失敗

腫瘤免疫治療巨頭默沙東近日宣布，美國FDA已受理Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）的補充生物製品許可（sBLA）並授予了優先審查資格。該sBLA申請加速批準Keytruda作為單葯療法用於既往已接受兩種或多種療法治療後病情進展的晚期小細胞肺癌（SCLC）患者。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2019年6月17日。

與此同時，默沙東還對Keytruda治療晚期肝細胞癌（HCC）的關鍵性III期臨床研究KEYNOTE-240（NCT02702401）進行了更新。結果顯示，與安慰劑+最佳護理療法（BSC）相比，Keytruda+BSC未能達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的共同主要終點。

1、Keytruda單葯三線治療晚期小細胞肺癌進入優先審查

該sBLA基於II期研究KEYNOTE-158和Ib期研究KEYNOTE-028數據。

KEYNOTE-158是一項開放標籤、非隨機、多隊列II期研究，在接受標準護理療法後病情進展的多種晚期實體瘤（包括SCLC）患者中開展。SCLC隊列入組107例患者，接受Keytruda單葯治療（200mg固定劑量，每3周一次）。主要終點是總緩解率（ORR），次要終點包括PFS、OS、緩解持續時間（DoR）和安全性。

2018年ASCO公布數據顯示：1）SCLC隊列ORR為18.7%，其中完全緩解（CR）為3%，部分緩解（PR）為16%。中位DoR尚未達到（範圍：2.1+至18.7+個月），73%患者DoR≥12個月。中位PFS為2.0個月（PFS率：6個月23.7%，12個月16.8%）。中位OS為8.7個月（OS率：6個月57.5%，12個月40.2%）。

2）基於PD-L1狀態預定義探索性分析顯示，腫瘤表達PD-L1（n=42）患者中，ORR為35.7%，CR為5%，PR為31%。中位PFS為2.1個月（PFS率：6個月38.9%，12個月28.5%）。中位OS為14.9個月（OS率：6個月66.0%，12個月53.1%）。

3）腫瘤不表達PD-L1（n=50）患者中，ORR為6%，CR為2%，PR為4%。中位PFS為1.9個月，6個月和12個月PFS率分別為14.3%和8.2%。中位OS為5.9個月，6個月和12個月OS率分別為48.3%和30.7%。其他預定義亞組分析中，ORR在臨床相關亞組中表現基本一致，ORR為23%，包括既往已接受2種或2種以上方案治療的患者（n=61）。

KEYNOTE-028是一項多隊列、非隨機、Ib期「籃子」研究，在橫跨20種不同類型腫瘤、超過450例PD-L1陽性實體瘤患者中開展，評估了Keytruda單葯療法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。SCLC隊列入組24例既往已過度預治療的晚期SCLC患者。數據顯示，該隊列ORR為33.3%（n=8/24），CR為4.2%（1例），PR為29.2%（7例）。1例患者病情穩定，13例患者病情進展。緩解具有持久性，中位DoR為19.4個月。此外，中位PFS為1.9個月（PFS率：6個月28.6%，12個月23.8%）。中位OS為9.7個月（OS率：6個月66.0%，12個月37.7%）。

此次sBLA也是Keytruda治療SCLC的首個美國申請。作為肺癌方面廣泛臨床發展的一部分，默沙東目前還有一項III期研究KEYNOTE-604正在評估Keytruda聯合化療治療新診廣泛期SCLC患者。在全球範圍內，肺癌是癌症死亡的首要原因，SCLC約佔肺癌的10%-15%。在美國，確診為各個階段的SCLC患者，5年生存率預計僅為6%。

2、Keytruda治療肝細胞癌關鍵III期臨床失敗

KEYNOTE-240研究在既往已接受系統療法治療的晚期HCC患者中開展，評估了Keytruda聯合BSC的療效和安全性。結果顯示，與安慰劑+BSC組相比，Keytruda+BSC組OS結果表現出改善，但未達到統計學顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS結果也具有方向上的優勢，但未達到統計學顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由於OS和PFS未能達到優越性，因此未對關鍵次要終點ORR進行正式評估。研究中，Keytruda安全性與以往研究中報告結果一致。

默沙東研究實驗室高級副總裁兼全球臨床開發主管、首席醫療官Roy Baynes表示，「雖然我們對該研究未能達到其共同主要終點感到失望，但OS、PFS和ORR結果與II期研究KEYNOTE-224結果大體一致，後者支持了加速批準Keytruda治療HCC。我們衷心感謝參與的患者和研究人員，並將繼續幫助這類肝癌患者。」

2018年11月，Keytruda獲FDA加速批準，用於先前已接受靶向抗癌藥sorafenib（索拉非尼）治療的HCC患者。該批準基於KEYNOTE-224研究腫瘤緩解率和緩解持久性數據，Keytruda治療的ORR為17%（95%CI:11-26），CR為1%，PR為16%。在病情緩解的患者（n=18）中，89%的患者DOR≥6個月，56%的患者DOR≥12個月。

目前，Keytruda正在一項大型臨床項目中評估治療HCC的潛力，該項目包括10個由默沙東或合作夥伴開展的臨床研究。二線單葯治療HCC方面，除了上述研究，III期臨床研究KEYNOTE-394正在評估Keytruda聯合BSC治療既往已接受系統療法的亞洲晚期HCC患者。HCC是成人中最常見的肝癌類型，是全球第6大最常診斷的癌症，但確診時常常已到晚期，5年生存率低於15%。肝癌的危險因素包括性別、種族、慢性病毒性肝炎（B肝或C肝）感染、肝硬化、飲酒和代謝綜合征。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、Updated KEYTRUDA? (pembrolizumab) Data in Small Cell Lung Cancer and Mesothelioma Presented at 17th World Conference on Lung Cancer（KEYNOTE-028）

2、Merck』s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study

3、Merck Provides Update on KEYNOTE-240, a Phase 3 Study of KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Previously Treated Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

4、FDA Approves Merck』s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Been Previously Treated with Sorafenib（KEYNOTE-224）