降糖葯聯合治療在這5類特殊人群中的應用

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成人2型糖尿病口服降糖葯聯合治療在特殊人群中如何應用？

近年來，二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑、鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑等新型降糖藥物的上市為聯合治療提供了更多選擇。然而，關於口服降糖葯(OAD)聯合治療的時機、不同患病特徵人群如何選擇聯合方案等問題，目前尚缺乏專門的專家共識或指導意見。因此，我國部分臨床內分泌學專家基於現有的循證醫學證據和臨床經驗共同制定了本共識。本文摘錄了共識中的部分內容，供廣大醫生讀者參考，內容主要聚焦於啟動OAD聯合治療的時機以及在某些特殊人群中應用需注意哪些事項。

一、OAD種類

目前國內已上市的OAD共有7大類：分別是二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑製劑、噻唑烷二酮類(TZDs)、DPP-4抑製劑、SGLT-2抑製劑。

二、OAD聯合治療時應遵循的原則

聯合治療時應遵循以下原則。

1.無論採取何種聯合治療方案，生活方式乾預是基礎。

2.首先綜合評估患者的具體情況，包括年齡、病程、血糖(HbA1c、空腹血糖、餐後血糖)、體重、低血糖風險、肝腎功能、併發症、伴發疾病、經濟能力、接受意願等，制定個體化的血糖目標值，達標的前提是安全；然後再結合藥品的具體特點選擇不同的聯合治療方案。

3.聯合的要點：

①作用機制互補的藥物聯合；

②聯合方案應使低血糖風險和嚴重程度最小化，不良反應無疊加；

③如患者合併動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，應優先選擇聯合具有明確心血管獲益證據的藥物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡風險；

④對於超重或肥胖的T2DM患者，盡量選擇聯合減重或不增加體重的藥物，以改善胰島素抵抗和減少血糖控制的難度。

三、哪些情況下可以啟動OAD聯合治療

關於啟動OAD聯合治療的HbA1c切點值，目前國內外尚未達成一致意見。

《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》建議：二甲雙胍單葯治療3個月HbA1c≥7.0%時，則可啟動二聯治療。

2019年美國糖尿病學會(ADA)指南建議：二甲雙胍單葯治療3個月HbA1c≥7.0%或初診患者HbA1c≥9.0%時，即可啟動二聯治療。

2018年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)/美國內分泌學院(ACE)指南建議：初診患者HbA1c≥7.5%且臨床癥狀明顯者或初診HbA1c≥9.0%者，需起始二聯治療。

中國《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》指出：需要短期胰島素強化治療的患者，其高血糖得到有效控制或緩解之後，部分患者可以改為OAD聯合治療。

相較於傳統的階梯治療方案，早期聯合治療可使T2DM患者的血糖儘早得到有效控制，從而改善預後。

以二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑為例，隨機對照試驗(RCT)研究顯示，在新診斷T2DM患者中，與單用大劑量二甲雙胍(2 000 mg/d)相比，起始聯合利格列汀(5 mg/d)＋低劑量二甲雙胍(1 000 mg/d)具有相似的療效和安全性，且胃腸道不良反應較少。匯總分析顯示，在初治T2DM患者中，與單用大劑量二甲雙胍相比，DPP-4抑製劑聯合低劑量二甲雙胍的療效相似，而無胃腸道不良反應且HbA1c達標(≤6.5%)的比例更高。

低劑量二甲雙胍起始聯合DPP-4抑製劑在新診斷T2DM患者的治療優勢同樣也在兩項中國研究——二甲雙胍添加維格列汀治療對比二甲雙胍單藥劑量上調治療在T2DM患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀聯合二甲雙胍起始治療中國2型糖尿病患者的療效和安全性(START)研究中得到證實。

因此，低劑量二甲雙胍與DPP-4抑製劑起始聯合治療的方案可以作為大劑量二甲雙胍不能耐受患者的另一種治療選擇。

如果兩種OAD聯合治療3個月沒有達到或維持HbA1c的控制目標，在充分評估藥物特性和患者因素後可啟動聯合第三種OAD或胰島素、胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑治療。

1．T2DM合併ASCVD患者：

對於T2DM合併ASCVD患者，可選擇具有明確心血管獲益證據或至少是不增加心血管事件的降糖藥物，以保障患者安全。基於現有的降糖藥物CVOT證據，建議合併ASCVD的T2DM患者首選二甲雙胍與SGLT-2抑製劑的聯合方案。由於TZDs、沙格列汀和阿格列汀的使用與HF風險增加有關，應盡量避免在該人群中使用。

2．T2DM合併超重或肥胖患者：

體重或腰圍增加均可加重胰島素抵抗和增加血糖控制的難度。對於T2DM合併超重或肥胖患者，在二甲雙胍為基礎的聯合治療方案中應盡量選擇減輕體重或不增加體重的降糖藥物，如SGLT-2抑製劑、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑。

3．存在嚴重低血糖風險的患者：

老年、限制碳水化合物攝入、肝功能不全的T2DM患者易出現低血糖，此類患者在選擇聯合治療方案時應盡量避免使用增加低血糖風險的降糖藥物。

4．T2DM合併慢性腎臟病(CKD)患者：

• 二甲雙胍禁用於估算的腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1的腎功能不全患者；

  
  

• 磺脲類藥物中，格列喹酮可用於eGFR≥30 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1的輕中度腎功能不全患者；

  
  

• 瑞格列奈可用於不同階段的腎功能不全患者，但在CKD 4、5期患者中使用應注意調整劑量；

  
  

• 所有的α-糖苷酶抑製劑均可用於eGFR≥30 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1的輕度腎功能不全患者；

  
  

• 羅格列酮可以用於不同階段的腎功能不全患者且無需調整劑量，但需要警惕水鈉瀦留和誘發HF的風險；

  
  

• 除利格列汀外，其他DPP-4抑製劑在腎功能不全患者中使用時應根據eGFR調整劑量；

  
  

• 在中重度腎功能不全患者中，由於降糖療效減低，故不建議使用SGLT-2抑製劑。

5．老年T2DM患者：

老年T2DM患者的胰島功能較差，血糖波動幅度大，更應注重降糖治療的安全性，特別是防止嚴重低血糖的發生。此外，老年T2DM患者常有更高的ASCVD危險因素聚集，並同時存在多種併發症或伴發疾病，且骨質疏鬆症和骨折的風險增加。因此，推薦二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑作為一線治療選擇或以此為基礎的聯合治療方案。

2.http://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1/S90

5.http://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1/S139

6.https://mp.weixin.qq.com/s/y76hwEYADZGBLXo0MVE5gA