突破 「人造靶點」 強化腫瘤治療效果

丹娜法伯 /波士頓兒童癌症和血液疾病中心最近有一項新的研究，該研究由Carl Novina博士 和 Mark Kieran博士長官 。他們的治療方法稱為「小分子CAR-T細胞療法」。CAR-T免疫療法前景很光明，而他們正在研究的這種CAR-T療法可以治療一系列的癌症，包括侵襲性較大、通常致命的童年腦癌（即瀰漫性內在腦橋腦膠質瘤）或DIPG（腦乾腫瘤）。

他們的計劃是優化CAR-T細胞療法的能力，使用患者自己的基因修飾T細胞，以對抗癌症，更精準地殺死腫瘤細胞，而不會引發稱為細胞因子釋放綜合征，不會引發免疫應答「風暴」。而研究的關鍵成分是一種獨特的小分子，它能極大地增強治療中腫瘤靶向組分的特異性。

▲T細胞圍繞癌細胞（圖片來自：美國國立衛生研究院）

「當大量免疫細胞被激活，並開始釋放炎症信號，在整個免疫系統中進一步發出警報時，就會發生細胞因子的『風暴』」Kieran博士說，「在傳統的CAR-T細胞療法中，T細胞殺死腫瘤細胞靶點的能力，通過遺傳得到增強，所以可能會進一步加劇免疫風暴。」

自美國食品和藥物管理局（FDA）2017年8月做出了歷史性決定，批準CAR-T細胞療法KYMRIAH用於急性淋巴細胞白血病（ALL）治療。急性淋巴細胞白血病是最常見的兒童癌症，而CAR-T細胞療法KYMRIAH是進入美國市場的第一個基因療法。從那之後，一批同類的療法就一直備受關注。

治療DIPG更安全是CAR-T細胞療法？

KYMRIAH由諾華製藥製造，患者通過丹娜法伯 /波士頓兒童基因療法計劃獲得這種治療。KYMRIA的工作機制是，通過修改患者的免疫細胞，來靶向並破壞ALL細胞上的CD19蛋白質。研究人員試圖在其他類型的癌細胞表面發現類似的蛋白質，但是這樣的蛋白質很難找到。

「很少有腫瘤細胞有像ALL細胞上的CD19蛋白這樣獨特的表面標記，」 Novina博士說， 「通常，正常細胞具有與腫瘤細胞相似的表面標記，所以很難在攻擊癌細胞的同時不殺死健康細胞，而且不引發威脅生命的免疫應答。」

對於在兒童腦乾中發現的DIPG這樣的癌症，免疫風暴反應本身就可能是致命的。例如最近，在加利福尼亞有一項針對DIPG的CAR-T免疫治療，在小鼠中進行測試，能夠清除大部分DIPG細胞，但是在一些動物模型身上，導致「非常危險的腦腫脹」。儘管該療法將進入人體臨床試驗階段，但它對人類是否安全，研究人員尚不清楚。

「每當談到腦腫瘤時，這種炎症反應的影響可能很大。因為發生在腦部，在頭骨內，炎症反應就變得更加危險，」Kieran說。

CAR-T免疫療法的未來路線

所以Novina博士和Kieran博士想出了解決這個問題的方法，並開始使用小鼠模型，將願景變為現實。他們計劃利用某些更常見於癌細胞的細胞表面標記物，來治療DIPG和其他癌症。

首先，他們將使用一種腫瘤靶向系統，該系統由小型人造分子構建，附著於抗體，能夠進入人體，並鎖定目標細胞表面標記物。正常情況下，身體的非癌細胞會攝入這些分子，而腫瘤細胞比正常細胞更可能將這些「裝飾物」暴露在其細胞表面上。

同時，專門準備的CAR-T細胞將在實驗室準備就緒，目標是人造小分子。 進入人體內之後，CAR-T細胞就會發現小分子，並開始攻擊表面存在小分子的細胞。而腫瘤細胞的表面就有這類小分子，於是成為CAR-T細胞攻擊的對象。

「最重要的是，人體自身的免疫系統也將學會攻擊表面有這些小分子的細胞，使癌細胞腹背受敵」，Novina博士說。

Novina博士的首要任務是對小分子靶向系統做些微調。他打算與丹娜法伯 /波士頓兒童實驗室專門從事肉瘤小鼠模型的Allison O"Neill博士合作 。然後，研究團隊將繼續使用DIPG小鼠模型，目標仍是大腦中的癌症腫瘤靶點。

「我們的研究不僅僅是為DIPG提供一種CAR-T免疫療法，而是通過解決最具挑戰性的兒童癌症問題，然後制定靶向小分子CAR-T免疫療法，治療無數其他種類的小兒和成人癌症。」Novina博士說。

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