如何找到隱藏在身體免疫系統視野中的癌細胞

在癌症細胞和人體免疫系統之間的捉迷藏高風險競賽中，優勢並不總是身體的防禦者。一種新的治療方法，即CAR T細胞療法，可能會改變這種力量平衡。

癌細胞隱藏在免疫系統之外，不是通過將自己置於無法穿透的外殼中，而是通過生物相當於隱藏在視線中。他們的策略是儘可能地與他們的正常鄰居融合，使自己不顯眼。他們通過在表面上展示被稱為抗原的蛋白質來實現這一目標，這些蛋白質類似於附近表現良好的細胞。

這種均勻性會誤導身體的T細胞，免疫系統的巡邏人員和值班檢查員。T細胞用稱為受體的特殊蛋白質鉤子進行身體細胞的詢問。受體與不同類型的抗原互鎖：如果抗原是正常的，則單獨留下細胞; 如果它表示癌細胞或感染細胞，細胞就會被破壞。問題是T細胞可能不攜帶某些癌症相關抗原的受體，因此不會將細胞識別為癌細胞。這樣的T細胞處於色盲偵探的位置，尋找已知身穿紅色圍巾的罪犯。

在20世紀80年代後期，一位名叫Zelig Eshhar的以色列化學家看到了一種強有力的新形式癌症治療的潛力。乍一看，他的方法看起來幾乎過於笨拙和笨拙。如果有可能，Eshhar想知道，為某些類型的癌細胞中發現的特定抗原的受體配備T細胞？理論上，新配置的T細胞會識別癌細胞，用受體阻斷它們，並開始它們的破壞。將炮製的細胞稱為嵌合抗原受體（CAR）T細胞。（「嵌合體」來自「嵌合體」，一種希臘神話中的怪物，有一頭獅子頭，山羊的身體和蛇的故事。就像舊的嵌合體一樣，T細胞上的CAR是自然界中沒有找到的元素的複合物。）

為了建立CAR，研究人員從免疫系統中收集材料。「鉤子」或「受體」是一種抗體，可以作用於癌細胞等病變細胞。其他組件包括將T細胞置於殺死模式的蛋白質，以及使其保持該模式的蛋白質。

醫學博士Sarah Nikiforow與醫生和其他人合作，為Dana-Farber患者提供CAR T細胞療法的臨床試驗。 「真正意義上說，CAR T細胞是一種"活體藥物"，一種通過增強患者自身免疫系統細胞而產生的治療方法，」 醫學博士Sarah Nikiforow博士說，他是Dana-Farber 成人乾細胞移植計劃的醫生，該研究所的Connell和O"Reilly家族細胞操作核心設施的助理醫療主任，製作CAR T細胞。「當它們注入患者體內時，它們會迅速繁殖，並對腫瘤細胞發起猛烈的攻擊。它們是新一代工程細胞療法的一種形式，也許是最引人注目的形式，其中細胞被改變以產生對癌症更有效的免疫反應。

最新一代CAR的臨床試驗於2015年開始，主要針對B細胞惡性腫瘤患者，如急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。即使在近年來癌症免疫療法充滿令人驚嘆的結果的領域，這些試驗的結果也很突出 - 對於醫生，患者和研究人員來說都是如此。

實施例：對複發的B細胞ALL患者中CAR T細胞的1期試驗，該試驗對其他治療沒有反應。傳統上，進一步的治療將僅在約10-20％的此類患者中控制疾病。在這項試驗中，82％的參與者有完全的反應 - 在他們的血液，骨髓或身體掃描中不再能檢測到腫瘤細胞。CAR很快：產生完整反應所需的中位時間為三周。一些患者在八天內經歷了這樣的反應。

另一個例子：在兩項涉及NHL患者接受乾細胞移植後複發的試驗中，分別有82％和97％的參與者對CAR T細胞治療有臨床反應，這意味著至少有一些腫瘤負荷減少。在這種情況下，患者的歷史反應率約為26％。

在兩項試驗中，分別有82％和97％的參與者對CAR T細胞治療有臨床反應。

要知道這些緩解的持續時間還為時過早。癌細胞是臭名昭著的偽裝藝術家; 他們可能會找到方法來消除CAR識別的抗原，使自己對免疫系統不可見。然而，迄今為止，CAR療法顯示出強烈的耐久性跡象。

從CAR T細胞療法成功的最早報導來看，Dana-Farber研究人員一直試圖將這些藥物用於臨床試驗中的研究所患者。

「作為一個學術界，我們可以看到這些療法的前景如何，」Nikiforow說。「很明顯，2015年由幾個研究中心開設的早期試驗將迅速擴大到包括其他機構。我們希望能夠為患者提供這些尖端療法。「

今天，Dana-Farber及其臨床合作夥伴Boston Chilren醫院和Brigham and Women"s Hospital已加入8項CAR T細胞治療試驗，其中包括一項兒科患者試驗。這些試驗對患有某些類型的ALL，NHL，急性髓性白血病或多發性骨髓瘤的患者開放，這些患者在之前的治療後複發 - 通常是幾次以前的治療。到目前為止，已有30多名患者參與其中。

製作更好的T細胞

CAR T細胞療法始於收集數千名患者的T細胞。從患者手臂上的針頭，血液通過管子流到血液分離機器，分離出免疫系統細胞並將其餘部分返回到另一隻手臂。然後將收集的細胞送到實驗室，例如Connell和O"Reilly Families Cell Manipulation Core Facility或商業設施，在那裡它們被擴展和工程化以表達新的受體。該工程涉及一些靈巧的基因治療：攜帶特定三基因的病毒被允許感染細胞。病毒，實質上是一種無法複製的分子遞送載體，釋放出基因，然後將基因縫入細胞的基因組中。在細胞的基本作業系統中，基因指導三部分CAR組裝到細胞表面。

設計和培養足夠量的CAR T細胞的過程可能需要幾周時間。與此同時，患者可能因癌症而接受化療。當CAR準備就緒時，它們會在類似於輸血的過程中重新注入患者體內。

對於患者以及負責護理的患者來說，最大的挑戰是在點滴後。有效的CAR T細胞通常會繁殖大量並圍繞整個身體的癌細胞。單個CAR T細胞可以消滅100,000個癌細胞。並且CAR T細胞不能單獨發揮作用 - 它們會引發大量釋放的蛋白質稱為細胞因子，這種蛋白質可以免疫系統中的其他元素加入攻擊。由此產生的衝擊可引發稱為細胞因子釋放綜合征的炎癥狀態 - 更令人回味的稱為細胞因子風暴 - 一系列併發症，包括危險的高燒，極度疲勞，呼吸困難和血壓急劇下降。患有廣泛癌症的患者的病情往往特別嚴重。

「細胞因子釋放綜合征往往會在輸注後的一到五天內出現，」Dana-Farber的醫學博士Caron Jacobson說道，他正在長官該研究所參與CAR治療耐葯大B患者的幾項CAR T細胞治療臨床試驗。細胞淋巴瘤。「我們的藥物在大多數情況下可以有效地治療這些癥狀。他們通常在大約五天內減肥。「

在涉及淋巴瘤患者的一系列試驗中，細胞因子風暴的消退通常是影響神經系統的第二波併發症的前奏。「這些患者經常失去記憶力，難以理解語言和說話，」雅各布森說，並指出這段時間對患者家屬來說特別困難。到目前為止，認知問題已被證明不受藥物治療的影響，但往往隻持續幾天，儘管它們有時持續數周。「在點滴時，患者通常至少住院七天，並且在癥狀緩解之前一直住院，通常需要兩周左右，」雅各布森說。

單個CAR T細胞可以消滅100,000個癌細胞。

由於併發症的可能性，這些併發症的嚴重程度和廣度，以及它們並非總是可預測並且可能在出院後出現，因此照顧接受CAR T細胞治療的患者會帶來巨大的後勤，溝通和協調挑戰為照顧者。在Dana-Farber，臨床醫生建立了廣泛的基礎設施，以確保安全地提供治療。

Nikiforow表示，「CAR T細胞和其他工程細胞療法是我們患癌症的最高潛在益處/最高潛在風險治療方法」。「我們彙集了來自醫生，護士，藥房，資訊技術等眾多領域的臨床醫生和員工，以創建一個高效的系統，並在出現併發症時提供快速響應。它涉及教育醫生關於細胞療法和細胞收集過程，建立護理人員與CAR T試驗主要研究者之間的直接溝通管道，並制定治療特定併發症的指南和途徑。我們定期與其他機構的CAR T細胞治療試驗的長官者進行磋商，以分享資訊，

通過這些安排，患者對於參加CAR T細胞療法的臨床試驗毫不畏懼，並且對科幻小說改造T細胞的過程並不感到擔憂，這些基因旨在使他們成為更好的癌症戰士。在某種程度上，這是因為有資格參加試驗的患者幾乎沒有剩餘的治療方案，並且因為他們已經了解了CAR T細胞治療的前景和風險。

技術人員幫助在Dana-Farber的Connell和O"Reilly Families Cell Manipulation Core Facility準備CAR T細胞。

「有資格接受這些試驗的患者患有先前治療後複發的晚期疾病，通常是先前幾次治療，」Dana-Farber 醫學博士Daniel Deangelo博士說，他長官該研究所參與了兩項CAR T細胞試驗。 B細胞白血病。「他們對他們所讀到的結果感到興奮，特別是在兒科患者中，並且渴望參加試驗。我們很高興能夠提供其他方面可能沒有的選擇。「

儘管CAR T細胞療法的初步臨床試驗涉及B細胞癌，但其他工程化T細胞試驗正在為患有某些實體瘤（包括肉瘤）的患者迅速開放。挑戰在於鑒定特定類型腫瘤細胞特有的抗原，然後構建靶向它們的CAR或其他T細胞受體。「基本上，我們可以產生抗體的任何抗原，我們也可以製造CAR T細胞，」Nikiforow說。「未來有多年的考驗。」