下一代免疫療法：將病毒特異性T細胞與其他腫瘤免疫技術結合，規避嚴重副作用並有效治療實體腫瘤丨醫麥猛爆料

2019年4月14日/醫麥客 eMedClub/--在Select Science雜誌對Tessa Therapeutics首席科學官John Connolly博士的獨家採訪中，Connolly博士介紹了VST（病毒特異性T細胞）如何為廣泛的侵襲性腫瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一種新的基於細胞的癌症治療方法以及如何規避嚴重的免疫治療副作用並有效針對侵襲性實體腫瘤。

免疫療法具有強大和持久的抗癌反應因此具有巨大的發展潛力。與化療不同，現代免疫療法如檢查點抑製劑已顯示出對其他無法治療的肺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他晚期癌症的抗腫瘤功效。然而，儘管免疫療法展現出巨大的前景，但其功效也僅在一部分患者中實現。

現在，一種新穎的免疫治療方法 ，選擇性擴增和輸注病毒特異性T細胞（VSTs）顯示出對侵襲性腫瘤同樣強大的治療潛力，同時不會受到常規T細胞的一些常見副作用的困擾，如細胞因子風暴。這種常常致命的副作用的特徵是免疫細胞及其活化化合物的過量產生，可能導致呼吸窘迫和多器官衰竭。

免疫治療有望成為腫瘤治療的有效手段

在整個20世紀，化療和放射治療是癌症患者的主要治療方案，旨在消融體內增殖細胞，在血液系統惡性腫瘤和一些實體腫瘤中使用聯合治療取得了一定程度上的成功。

直到20世紀90年代，個性化治療的時代才開始。隨著格列衛(Gleevec)等靶向治療藥物進入市場，現代基因組技術為更有效、更合理的藥物設計打開了大門。因此，腫瘤學家的「工具箱」裡，存在著數百種分子靶向化合物。

然而，正如Connolly博士所解釋的那樣，這種疾病的異質性意味著目前沒有治療的標準，這就是為什麼利用免疫系統的動態特性來治療癌症是一個令人興奮的概念。

「雖然小分子藥物在一些病人身上效果非常好，但大多數人根本沒有反應。抗CTLA4和抗PD1免疫療法的發展是革命性的，能夠在不同來源的原發性腫瘤患者中產生良好的效果。」

免疫細胞起源於骨髓，通過分裂成人體乾細胞不斷得到補充。幾十年來，我們一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系統。

免疫系統在免疫監視和消除腫瘤中起重要作用

Connolly博士向我們講述了實現這一目標的過程:「最初，人們沒有認識到免疫系統的監視作用。但現在我們認識到免疫系統還參與破壞代謝異常和基因突變的細胞。當用免疫抑製藥物治療移植患者時，這一點變得很明顯。這些個體的癌症發生率較高，說明免疫系統在腫瘤的免疫監測和消除中發揮著重要作用。一類被稱為檢查點抑製劑的藥物利用這些監測機制來消除腫瘤，這種革命性的治療方法在晚期腫瘤中顯示出驚人的效果。」

然而，只有一小部分患者對檢查點抑製劑有反應。一種名為CAR-T的新療法出現了，它利用患者自身的細胞，對其進行修飾，並將其靶向腫瘤。2017年，CAR-T被正式批準用於所有兒童和成人。

「我們現在處於一個非常激動人心的階段，即改進和合理化我們的免疫療法設計。在這個研究領域，這是一個非常激動人心的時刻。」Connolly博士說。

Tessa Therapeutics團隊

現在世界各地正在試驗多種類型的細胞療法，其中CAR-T是最先批準用於商業用途的細胞療法之一。其他免疫療法包括過繼細胞轉移、溶瘤病毒和治療癌症的疫苗。

Connolly在解釋Tessa療法的適用範圍時補充道:「Tessa採用了一種全新的細胞療法治療實體腫瘤。CAR-T療法包括從患者身上分離出的所有T細胞的隨機擴增，抗炎化合物的混合釋放最有可能誘發細胞因子釋放綜合征，也就是所謂的「細胞因子風暴」。

「然而，通過Tessa與我們的學術合作者共同開展的研究工作，了解到病毒特異性T細胞（VSTs）對癌症細胞的殺傷能力最強。它們具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體其他部分的免疫系統以達到協調的反應。之前的VST臨床試驗證明了VST的長期、有效的抗腫瘤活性，而不會引起嚴重的細胞毒性。」

病毒特異性T細胞（VSTs）具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體免疫系統的其他部分來協調反應。

「此外，VST的這些獨特特性使其成為同種異體治療的理想候選者。T細胞的病毒特異性意味著移植物抗宿主病（GvHD）的風險低。我們相信VST與CAR靶向技術的組合，或結合溶瘤病毒的細胞裂解能力，有可能進一步提高我們平台的效力。」

Tessa在其臨床和臨床前自體移植項目中有幾個令人興奮的候選產品，其針對廣泛的實體腫瘤，包括鼻咽癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及頭頸癌。Tessa在臨床開發方面最先進的VST療法是目前正在進行的一項針對鼻咽癌的多中心3期試驗，招募了5個國家的330名患者。此外，該公司正在利用其平台開發同種異體療法，以解決Epstein-Barr virus (EBV)相關的淋巴瘤。

VST通過其表面上的病毒抗原識別腫瘤細胞。結合之後導致細胞毒性顆粒的釋放

（資料來源：Tessa Therapeutics）

該公司已開始與美國領先的兒科醫院聖猶達兒童研究醫院(St Jude Children "s Research hospital)合作，探索另一種新的候選產品，即針對兒童膠質瘤的多CAR VST方法。膠質瘤是一種侵襲性的兒童腦癌，目前治療選擇很少。

多CAR VST方法靶向兒童膠質瘤中表達的多種腫瘤抗原，這將有助於通過抗原丟失(一種常見的腫瘤免疫逃逸策略)來解決耐藥性問題。該療法目前正處於臨床前開發階段，如果成功，可以應用於其他傳統療法無法治癒的兒童癌症。

VST與其他免疫腫瘤藥物聯合使用

有大量證據表明VST細胞療法可以在體內複製抗病毒反應以消除腫瘤細胞，Tessa正在免疫療法領域掀起波瀾。Connolly博士認為，其技術可以真正改變先進的腫瘤預後和許多人的生活。

目前，該公司仍在嘗試一些最具創新性的體外試驗來改進其抗原組合。由於這些腫瘤對治療具有高度適應性，因此有必要採用多重抗原方法。Connolly解釋了由ACEA Biosciences提供的xCELLigence?實時細胞分析技術如何使他的團隊能夠同時破譯多種抗原的殺傷效果。

「該技術可以使用多種治療組合分析對細胞的大約100種不同的修飾。我們可以用非常少的細胞以無標籤的方式完成所有這些工作。與我們的研究特別相關的是之後收集和分析上清液的能力。我們希望了解我們的VST如何調解下遊免疫事件，這使我們能夠做到這一點。」

展望未來，Connolly博士希望將VST技術（激活適應性抗病毒反應）與其他能夠刺激機體先天免疫反應的合理組合結合起來。

這項計劃已經在Tessa快速發展的管線中，正在進行的第1階段試驗，評估裝甲HPVST與另一種抗PD-1抗體的安全性和最佳劑量選擇。

Tessa還在臨床前開發了一種首次將細胞治療、溶瘤病毒和檢查點抑製劑整合到一種治療方法上的聯合方法——人類表皮生長因子受體2 (HER2)- car VSTs +溶瘤病毒和helper依賴的腺病毒(以HER2陽性實體腫瘤為靶點)。泰莎目前正與貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)合作開展一期臨床試驗。

「腫瘤免疫療法領域將在未來幾年看到聯合細胞療法的真正進展。Tessa非常高興能夠追求這一新領域，努力尋找能夠更有效治療患者的先進下一代治療方法，」Connolly博士表示。

參考來源：

https://www.selectscience.net/editorial-articles/next-generation-immunotherapy-combining-virus-specific-t-cells-with-other-immuno-oncology-technologies-to-treat-solid-tumors/?artID=48804