一例早髮型炎症性腸病的治療

導語

2018年11月，我來到英國大奧蒙德街兒童醫院進行交流學習。這裡是歐洲最大的兒童健康研究和教學中心，已經有一百六十多年的歷史，在兒童心臟和骨髓移植、腦外和癲癇手術、癌症和白血病治療、基因治療和連體嬰手術方面都居於世界前列。每年，全世界90多個國家超過5000例的疑難病患兒都會轉診到這裡進行治療。

作者

01

醫院簡介

醫院大門口

在醫院大門口可見醒目的「GREAT ORMOND STREET HOSPITAL FOR CHILDREN」標誌，進入大門後，可以看到左側牆壁上懸掛的黛安娜王妃和病童合影的照片。工作人員告訴我，黛安娜王妃去世前曾擔任大奧蒙德街兒童醫院的院長！第二道玻璃門上方可見「Welcome」標誌，它似乎在歡迎每一位前來診治的患兒及家屬。進入大廳，中央是患兒接待中心，它被設計成一艘船的樣子，右側的牆壁上畫著廣闊的海洋和自由自在遨遊的色彩斑斕的魚群，為兒童醫院增添了童話色彩和人文氣息。

患兒接待中心

兒童消化科病房分為兩個病區，名字非常有趣，一個叫Squirrel病房；另一個叫Kingfisher病房，一共約40張床位，主要收治兒童胃腸、營養疾病的患兒，我被分在兒童炎症性腸病(IBD)組。

02

一例特殊病例

2018年11月7日，大奧蒙德街兒童醫院Kingfisher病房的兒童內鏡中心來了一位特殊的患兒，這位名叫戴伊（化名）的5歲男孩，面色蒼白、精神萎靡、重度腹脹，肛門有暗紅色血液流出。經過短暫的麻醉準備，主治醫生給患兒作了急診胃腸鏡手術，並在升結腸部位發現暗紅色血凝塊，並未發現活動性出血病灶。術後醫生給予患兒「奧曲肽」止血治療。

作為戴伊的主管大夫，Neil Shah醫生告訴我，戴伊是一位經過基因檢測，明確診斷為X-連鎖凋亡抑製蛋白(XIAP)基因缺陷導致的複發性噬血細胞性淋巴細胞組織增生症(HLH)和IBD患兒。在全世界範圍內，每1000,000名新生兒中，就可能出現一例本病患兒。如果不治療，其中位生存期僅2個月。

戴伊在3歲時曾反覆出現發熱、呼吸道感染和全血細胞減少，病情進一步惡化導致全身皮疹和鼻出血等，經過一系列治療後病情改善。後又出現高血壓、急性膿毒症、腎損傷、代謝性酸中毒和繼發肺水腫等併發症，予以一系列的治療，期間還出現上消化道出血和黑便，戴伊再次接受內鏡檢查發現，胃腸道廣泛炎症、潰瘍和顯微鏡下出現細胞凋亡表現，並經皮胃鏡下胃造口術置管給予營養支持。術後，給予英夫利昔單抗和激素治療，同時讓腸道休息。最近，戴伊反覆出現消化道出血，現在接受奧曲肽止血治療，8月，戴伊接受阿那白滯素治療和紅細胞輸注後，出血停止，奧曲肽和激素減量，5周不連續使用英夫利昔單抗以降低感染風險。

8月，醫生給戴伊進行無血緣關係捐獻者配型，由於戴伊沒有同卵雙胞胎，無法採用同基因移植，所以採用異基因造血乾細胞移植治療(allo-HSCT)，該方法雖然造血恢復快，恢復徹底，但早期死亡率較高，晚期慢性宿主移植反應可能會影響生活品質。早在2009年，Neil Shah醫生及其同事就成功開展了世界上第一例異基因造血乾細胞移植治療白細胞介素10受體基因突變導致的早髮型IBD，這一成果發表在新英格蘭醫學雜誌上。

新英格蘭醫學雜誌

手術進行順利，術後戴伊被送入無菌室監護，並接受環孢素及甲基強的松龍和阿那白滯素聯合免疫抑製治療。由於術前有消化道出血，也給予奧曲肽和硫糖鋁預防出血。術後未出現較大的不良反應，僅有輕度的黏膜炎。不允許經口進食，只能通過完全胃腸外營養治療。此外，戴伊成接受粒細胞輸注治療防止移植帶來的高感染風險。監護期間，戴伊未出現發熱及消化道出血。

9月17日，戴伊被發現感染腺病毒，並參加AdAPT試驗，這是一項針對耐藥性病原體的治療藥物試驗。9月26日，戴伊接受西多福韋抗病毒治療，由於出現藥物性肝損害，10月9日停葯。連續2次經血腺病毒檢查發現腺病毒-DNA滴度降至正常，但大便及鼻分泌物中腺病毒檢查仍呈陽性。在腺病毒感染期間，戴伊大便次數增多，伴間斷輕度腹痛需要最小劑量鎮痛劑處理。

11月9日，在移植後宿主反應第I-II期，戴伊出現皮疹，最初局部給予倍他米松和他克莫司治療，後給予增量的甲基強的松龍治療，皮疹減退，12天后激素開始減量。

11月10日，戴伊轉至普通病房。期間，戴伊為柯興氏面容，大便每日2~5次，無嘔吐，無消化道出血，間歇性輕度腹痛，手臂和面部可見網狀紅腫。心血管系統無異常。活動可，精神可。體重18.3 kg。

雖然目前戴伊還在進一步治療中。但我們欣喜地看到，到目前為止，戴伊獲得了良好的治療效果。早髮型IBD具有高度遺傳傾向，常規IBD治療無效，死亡率非常高。在大奧蒙德街兒童醫院，專家們採用異基因造血乾細胞移植技術可使早髮型IBD患兒獲得90%的生存率，是人類戰勝遺傳病的一件重要利器。

03

科普知識

早髮型炎症性腸病

早髮型炎症性腸病（IBD）是基因與環境因素刺激導致腸道免疫功能紊亂的疾病。5歲前起病的IBD被定義為早髮型IBD，2歲以前發病定義為極早型IBD，約佔兒童IBD患者的15%。早髮型IBD患兒的發病機制、臨床表現及對傳統治療藥物的應答與6歲至18歲起病的遲髮型IBD患兒不同。單基因突變是早髮型IBD的重要原因。不同單基因突變所致的早髮型IBD在治療和預後方面也存在較大差異。二代測序技術可發現罕見的基因突變。

造血乾細胞移植

造血乾細胞移植，是患者先接受超大劑量放療或化療（通常是致死劑量的放化療），有時聯合其他免疫抑製藥物，以清除體內的腫瘤細胞、異常克隆細胞，然後再回輸采自自身或他人的造血乾細胞，重建正常造血和免疫功能的一種治療手段。

適應證：造血乾細胞移植可以治療許多血液病，包括：血液系統惡性腫瘤，如急性白血病、慢性粒細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等，某些血液系統非惡性腫瘤，如重型再生障礙性貧血、地中海貧血。

淋巴瘤、多發性骨髓瘤患者以及某些危險程度較低的急性白血病患者適合進行自體造血乾細胞移植，危險程度中等或較高的急性白血病、慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、重型再生障礙性貧血、地中海貧血患者適合進行異基因造血乾細胞移植。應當強調的是，慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征都是造血乾細胞異常引起的造血系統惡性腫瘤，雖然目前有很多先進的藥物從遺傳學水賓士療這些患者，但是異基因造血乾細胞移植仍是治癒這些疾病的唯一治療手段。

造血乾細胞移植有多種分類方法。造血乾細胞來自於自身或他人，分別成為自體造血乾細胞移植和異體（又稱異基因）造血乾細胞移植，其中異基因造血乾細胞移植又按照供者與患者有無血緣關係分為：血緣關係供者造血乾細胞移植和無血緣關係供者造血乾細胞移植（即無關移植）；按移植物種類分為外周血造血乾細胞移植、骨髓移植和臍帶血造血乾細胞移植。

自體造血乾細胞移植時造血乾細胞來源於自身，所以不會發生移植物排斥和移植物抗宿主病，移植併發症少，且無供者來源限制，移植相關死亡率低，移植後生活品質好，但因為缺乏移植物抗腫瘤作用以及移植物中可能混有殘留的腫瘤細胞，故複發率高。

異基因造血乾細胞移植時造血乾細胞來源於正常供者，無腫瘤細胞汙染，且移植物有免疫抗腫瘤效應，故複發率低，長期無病生存率（也可以理解為治癒率）高，適應證廣泛，甚至是某些疾患惟一的治癒方法，但供者來源受限，易發生移植物抗宿主病，移植併發症多，導致移植相關的死亡率高，患者需長期使用免疫抑製劑，長期生存者生活品質可能較差。

原創：楊輝

轉自：愛在延長炎症性腸病基金會

關注消化界，海量專業知識等你！

TAG: |