魏來：非酒精性脂肪性肝病的同質性和異質性

李曉鶴, 魏來

北京大學人民醫院, 北京大學肝病研究所

在各種病因引起的肝臟疾病中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可能是最具有異質性的一種疾病。既往僅曾有有限的文獻提出NAFLD發病機制的異質性。本文旨在根據現有研究文獻，比較NAFLD在肝臟和肝外，疾病發生發展、病理生理機制、臨床表型的共同點和不同點，以及其臨床意義，以新的角度認識NAFLD。

NAFLD需要多學科協作診斷、治療和管理，是一種促進生物醫學和社會醫學合作，走向社會醫學的肝臟疾病。所以，當肝病科醫師面對NAFLD患者時，不僅在診斷和治療的理念和方式方法上與其他肝臟疾病有所不同，在對疾病的根本認識上也可能是不同的。

臨床上，NAFLD大多表現為相同的病理生理機制、臨床表現以及診療方法。為了通過比較來促進認識，本文主要介紹NAFLD的異質性。

1 發病機制

NAFLD發病機制的異質性與其自然史、最終臨床結局以及患者的管理和藥物的研發有關。

▲ 肝脂肪沉積的機制

目前認為，至少有基因和肥胖/代謝2個機制參與NAFLD的發生發展。其中，基因機制最早追溯到達拉斯心臟研究，該研究依賴於美國城鎮的多種族人群隊列，試圖發現動脈粥樣硬化性心臟病發病的決定因素。利用達拉斯心臟研究的樣本進行GWAS，發現Patatin類磷脂酶結構域3（PNPLA3，又稱脂肪細胞營養素或不依賴於鈣的磷脂酶A2ε）的基因多態性與肝脂肪沉積以及炎症有關。後又分別在高加索和日本人群中發現PNPLA3的單核苷酸多態性I148M（rs738409，異亮氨酸變為甲硫氨酸）是NAFLD最強的遺傳決定因素之一，可影響甘油三酯水解，從而引起肝細胞中甘油三酯積聚，發生脂肪性肝炎和纖維化進展。根據這一發現，使人們認識到，還有一些NAFLD沒有脂肪分解的異常，也可以不出現糖尿病。表1比較了基因因素和肥胖/代謝相關NAFLD的發生機制和結局。但是，目前並沒有推薦臨床上常規檢測PNPLA3的多態性。

儘管NAFLD在發病機制上存在異質性，但更多的還是同質性，即肝內脂肪沉積和纖維化的發生和發展，因此，針對脂肪沉積，以及以纖維化為靶點的治療是通用的，是今後NASH藥物研發的重點，特別是纖維化。

上述機制異質性的臨床意義是：2種機制的不同，肝外臨床終點事件的發生可能有所不同，例如糖尿病和心血管事件在肥胖/代謝相關NAFLD患者中更高，所以，對不同機制NAFLD患者的管理和監測就有所不同。因為肝內脂肪沉積機制的不同，是否合併糖尿病和胰島素抵抗等不同，治療就有可能不盡相同。

▲ 肝組織纖維化的機制

在所有慢性肝臟疾病中，纖維化是疾病進展最關鍵的機制。最早提出NAFLD患者存在異質性的是一項對成人和兒童肝纖維化病理學特徵的比較研究，該研究發現，成人NAFLD的肝纖維化表現為非典型的纖維化和竇纖維化，而兒童NAFLD患者的肝纖維化主要表現為匯管區纖維化，部分表現為小葉纖維化。在兒童NAFLD肝纖維化模式中，匯管區纖維化往往伴有再生的標誌，而小葉纖維化往往伴有炎症和氣球樣變。因此，研究者提出NAFLD的纖維化機制是不同的，針對不同纖維化通路的治療也不同。

筆者研究發現，F3、F4進展期纖維化肝組織中，在中心靜脈區，僅兒童NASH患者的纖維交叉數顯著增多；在匯管區，兒童和成人NASH患者的纖維交叉數都顯著增多，但是，成人NASH緊密膠原纖維構成比顯著增高。反映了兒童與成人的纖維化性質和分布各不相同，因此，針對兒童和成人的NASH抗纖維化藥物和評價方法也應該是不同的。

除了纖維化以外，成人NASH的病理診斷有氣球樣變，而兒童NASH診斷則可以沒有氣球樣變。由此也反映了發病機制以及藥物評價方法的不同。

兒童NAFLD患者在成年之前，纖維化的發展還在累積過程中，但是，既往也有兒童NASH肝硬化的報導。

雖然NAFLD的肝組織纖維化特徵在兒童和成人中存在異質性，但主要是分布的不同。纖維化的共性是存在的。

上述機制異質性的臨床意義是：對於兒童NAFLD也應該評價纖維化，甚至肝硬化，但應該注意，兒童NAFLD肝纖維化和成人NAFLD肝纖維化的評價關鍵點是不完全相同的。

2 臨床表型

▲ 臨床終點事件的發生

作為肝臟疾病，NAFLD最嚴重的最終結局是肝臟相關的死亡，但是，與其他疾病不同的是，NAFLD的首位死亡原因是心血管事件，肝臟相關的死亡僅僅排在所有死亡的第2位和第3位。此外，腫瘤死亡（包括但不限於肝細胞癌）位於NAFLD死亡原因的前3位，也是其他肝臟疾病少見的死亡原因。

在NAFLD患者中，有部分患者無肝硬化的背景。也就是說，並非所有NAFLD肝癌的患者均合併有肝硬化。

雖然臨床終點事件有所不同，但NAFLD患者最終將發展為肝硬化和肝癌等終末期肝病是相同的，所有的乾預和治療都應該圍繞降低和延緩肝硬化、肝癌的發生。

上述臨床終點事件異質性的臨床意義是：對於NAFLD患者，需要監測的不僅是肝臟相關併發症，還包括心血管和代謝等。而無肝硬化NAFLD患者可以直接發展為肝硬化而發生肝細胞癌，為NAFLD患者的肝細胞癌篩查帶來了挑戰。

▲ 伴或不伴有糖尿病

有證據表明，糖尿病患者是發生NAFLD的高危人群，且NASH和進展期肝纖維化的流行率也較高。因此，已有臨床研究應用糖尿病或糖代謝治療藥物治療NASH，但其治療作用仍需更多證據證實。因此，尚不推薦在糖尿病患者中篩查NAFLD。

雖然NAFLD在是否合併糖尿病方面存在異質性，但即使未合併糖尿病也可能出現代謝異常，這一點是同質的。因此，針對未合併糖尿病的NAFLD患者，建議以胰島素評價指數穩態模型評估法（HOMAIR）來評估胰島素抵抗，特別是體品質正常且無代謝性危險因素的不明原因性NAFLD患者。

上述異質性的臨床意義是：NAFLD患者應該通過空腹或隨機血糖或糖化血紅蛋白來篩查是否合併糖尿病。

▲ 伴或不伴有肥胖

NAFLD患者的BMI有可能增加，也有可能表現為正常，後者又被稱之為非肥胖NAFLD，或者瘦人脂肪肝（lean NAFLD），按照世界衛生組織2000年的診斷標準，BMI正常的成人中，NAFLD患病率約10%左右。因此，NAFLD的另一個臨床表型異質性即伴或不伴有肥胖。

肥胖的主要原因是富含飽和脂肪和果糖的高熱量膳食結構，以及久坐少動的生活方式。

雖然，相對於肥胖的NAFLD患者，瘦人NAFLD的肝組織炎症和纖維化評分較輕，薈萃分析認為這種差異可以鋼彈25%，但是，瘦人NAFLD仍然具有代謝紊亂、心血管事件死亡和全因死亡的風險。這一點是同質的。此外，腹型肥胖的所謂瘦人NAFLD往往近期有體品質增加較快，或者腰圍增加的病史，可通過減輕體品質獲益。

上述異質性的臨床意義是：所謂的瘦人NAFLD可能僅僅是BMI的不同，同樣要給予患者運動和減輕體品質的建議，也需要長期監測心血管事件。同時，如裸體品質沒有超過正常BMI，但是在近期內體品質增加明顯的「瘦人」出現轉氨酶水準增高，應考慮NAFLD。

▲ 成人和兒童

如上所述，成人NAFLD和兒童NAFLD在病理學特徵上有所不同，肝組織纖維化的表現也不同。

3 診斷

NAFLD診斷的金標準是肝組織學檢查。為避免因其有創性而導致的依從性問題，目前臨床和流行病學研究主要採用無創方法，包括血清肝酶學檢測、腹部超聲、瞬時彈性成像、聲脈衝異塵餘生力成像和血清生物標誌物、纖維化評分。這些方法可用於進展期肝纖維化/肝硬化低風險人群的非侵入性檢查，如果聯合使用生物標誌物/評分和瞬時彈性成像可能進一步提高診斷準確度，並減少診斷性肝活組織檢查的應用。

但是，有幾點需要注意：（1）兒童的主要篩查依靠肝酶學，特別是ALT；而成人NAFLD的發現主要依靠腹部超聲；（2）雖然臨床實踐中可以通過聯合生物標誌物/評分和瞬時彈性成像對纖維化進展進行監測，但是，對於診斷進展期肝纖維化或肝硬化的準確度較低，需根據臨床情況行進一步肝活組織檢查確認。

最近，多項NAFLD的新葯臨床試驗採用基於MRI的質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測定肝脂肪水準，以及基於MRI彈性測定肝組織纖維化，並用以觀察乾預前後的動態變化。這些方法在診斷肝脂肪變性和肝組織纖維化方面具有很高的敏感度，但要將其應用在臨床實踐中可能還有一段距離。

4 治療

NAFLD治療的同質性是，改善生活方式、針對肝組織脂肪沉積的治療、針對肝臟炎症的治療和針對肝組織纖維化的治療。目前，尚無治療NAFLD的特效藥物獲準上市，臨床主要應用抗氧化、降血脂以及糖尿病藥物治療。

NAFLD治療的異質性則主要表現為2個方面：（1）可以通過非藥物乾預達到包括纖維化在內的肝組織學改善。NAFLD的發生與脂肪沉積以及肥胖有關，增加運動、改變飲食結構等生化方式乾預是基本的治療方法，這一點與其他肝臟疾病不同。通過減輕＞10%體品質可以改善肝組織的脂肪沉積，並可使肝纖維化評分降低1分以上。（2）目前研發的NASH特異性治療藥物，既有針對肝組織脂肪沉積的，也有針對肝臟炎症的，還有針對肝組織纖維化的。主要原因是NAFLD的機制複雜。今後可能通過不同靶點藥物的聯合來達到降低脂肪含量、緩解炎症、逆轉纖維化的目的。

NAFLD治療的異質性還可能在未來影響臨床實踐，即不僅僅要針對肝臟疾病進行治療，還需要針對糖尿病、心血管異常等進行治療。

NAFLD已經成為發達國家終末期肝病的首位原因。通過同質性和異質性更好地認識NAFLD，能夠改善臨床實踐和新葯研發臨床試驗，掌握不同患者的共性和特點，實現更好的個體化診療。

引證本文：李曉鶴, 魏來. 非酒精性脂肪性肝病的同質性和異質性[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(12): 2491-2494.