鉑耐葯卵巢癌，兩項重磅研究帶來新選擇！| ESMO 2019

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卵巢癌BAROCCO與OCTOPUS臨床研究結果首次公布！

2019歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會正如火如荼地召開著，對於鉑耐葯卵巢癌（PROC），大會上公布的兩項重磅研究有望為患者帶來新的治療選擇。

來自義大利歐洲腫瘤研究所的N. Colombo教授對BAROCCO臨床試驗結果進行了精彩報告。

BAROCCO是一項隨機II期研究，旨在比較紫杉醇周療、西地尼布（Cediranib）+奧拉帕利（Olaparib）持續給葯、西地尼布+奧拉帕利間斷給葯三種治療方式治療晚期PROC。

N. Colombo教授ESMO大會發言

▎研究背景

PROC是臨床治療中棘手的難題，患者生存期短，中位無進展生存期（PFS）只有3~4個月。目前奧拉帕利治療BRCA野生型PROC患者的相關臨床研究很少。西地尼布聯合奧拉帕利或可產生協同抗腫瘤作用。西地尼布作為抗血管生成藥物引起的低氧可抑製腫瘤細胞同源重組損傷修復，從而增強PARP抑製劑殺傷腫瘤效果。在一項II期研究中顯示西地尼布+奧拉帕利聯合應用可提高複發性鉑敏感卵巢癌患者的PFS。

▎研究設計

該研究共納入123例PROC患者，隨機1:1:1分為三組：

• Paclitaxel組：紫杉醇周療方案；

• Continuous組：西地尼布+奧拉帕利（持續給葯）方案；

• Intermittent組：西地尼布+奧拉帕利（間斷給葯）方案。

研究終點主要包括總緩解率（ORR）、臨床獲益、中位PFS及安全性評估等。

▎研究結果

研究結果顯示Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組患者的PFS分別為3.1個月（Q1~Q3：1.9~6.7個月）、5.7個月（3.5~8.3個月）和3.8個月（2.0~5.8個月）（圖1）。

組間無統計學差異：

• Paclitaxel組 vs Continuous組，HR=0.76（90%CI:0.49~1.17），P=0.29；

• Paclitaxel組 vs Intermittent組，HR=1.08（90%CI:0.71~1.64），P=0.76。

圖1 BAROCCO研究PFS結果

在亞組分析中，研究發現在BRCA野生型或類型不明的患者中，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組患者的PFS分別為2.1個月（1.9~6.7個月），5.8個月（3.8~8.7個月）、3.8個月（2.0~5.8個月）。

西地尼布+奧拉帕利（持續給葯）相比紫杉醇周療組能夠延長患者的PFS，但未達到統計學差異（圖2）。

• Paclitaxel組 vs Continuous組HR=0.63 （95%CI:0.36~1.10）P=0.10；

• Paclitaxel組 vs Intermittent組PFS HR=0.96（95%CI:0.57~1.62），P=0.87。

圖2 BAROCCO研究亞組分析PFS結果

在臨床獲益方面，Continuous組84.6%患者有臨床獲益，明顯高於Paclitaxel組（54.1%）和Intermittent組（62.8%）。

而且，Continuous組患者的中位緩解持續時間（mDOR）為6.2個月，明顯長於Paclitaxel組（4.4個月）和Intermittent組（2.7個月）（圖3）。

圖3 BAROCCO研究患者臨床獲益結果

在安全性方面，三組患者藥物治療相關不良反應發生率相似，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組藥物不良反應發生率分別為11%、18%和7%。其中，Continuous組、Intermittent組≥3級貧血、腹瀉的發生率要高於Paclitaxel組，但總體安全性可控。

▎研究結論

N. Colombo教授在大會中總結道：

• BAROCCO是第一個將西地尼布聯合奧拉帕利用於治療PROC患者的臨床試驗，雖然主要研究終點PFS無統計學上的差異，但結果顯示Continuous組患者的PFS存在獲益趨勢，尤其在BRCA野生型人群中獲益明顯。而且，Continuous組中85%的患者有臨床獲益。

  
  

• 西地尼布20mg QD+奧拉帕利片劑300mg BID的用藥方案毒性可耐受、副反應較少；在Continuous組中只有5%的患者發生嚴重腹瀉。

  
  

• 西地尼布聯合奧拉帕利治療PROC，口服給葯、方便可行，顯示出潛在的臨床獲益優勢，但需要進一步的臨床試驗驗證。

2OCTOPUS研究：鉑耐葯及難治性卵巢癌，加用Vistusertib效果更佳

來自英國皇家馬斯登醫院NHS基金會的S. Banerjee教授深度解讀了OCTOPUS臨床研究結果。OCTOPUS是一項隨機、多中心的II期傘狀研究，旨在比較紫杉醇+Vistusertib與紫杉醇單葯治療鉑耐葯及難治性卵巢癌的療效。

S. Banerjee教授ESMO大會發言

▎研究背景

Vistusertib是第一個雙靶向mTORC1/mTORC2抑製劑，可抑製AKT-mTOR通路從而產生抗腫瘤效應。p-P70S6K的升高與卵巢癌化療耐葯及預後差有關，而Vistusertib可以攻擊激活的p-P70S6K蛋白，與紫杉醇化療相結合或可增強抗腫瘤效應。在前期的I期研究中紫杉醇周療聯合Vistusertib在卵巢高級別漿液性癌（HGSC）患者中顯示出較好的抗腫瘤活性。

▎研究設計

該研究將140例鉑耐葯/難治性HGSC患者隨機1：1分為紫杉醇單葯周療組（安慰劑組）及紫杉醇周療聯合Vistusertib組（Vistusertib組）。主要研究終點為PFS，次要研究終點為總生存（OS）、緩解率（RR）及安全性等。

▎研究結果

• Vistusertib組和安慰劑組患者的PFS分別為4.5個月（3.9~5.5個月）、4.2個月（3.7~4.7個月）（HR=0.84，80%CI 0.67~1.07，P=0.18）（圖4）。

圖4 OCTOPUS臨床研究PFS結果

• 中位OS為9.7 個月 vs 11.1個月 （HR 1.21，80% CI 0.91~1.60，p=0.80）（圖5）。

圖5 OCTOPUS臨床研究OS結果

• RR分別為53%和56%。

  
  

• 3/4級不良事件發生率分別為24%和25%，但Vistusertib組患者胃食管反流、皮疹、淋巴細胞減少不良反應的發生率要高於單葯紫杉醇組。

此外，亞組分析發現，PTEN狀態可以預測Vistusertib的治療療效，PTEN缺失的患者Vistusertib的治療療效會更好，目前也有正在進行的研究進一步探討驗證該結論（圖6）。

圖6 OCTOPUS臨床研究亞組分析結果

▎研究結論

S. Banerjee教授在大會中對該研究做了簡單的總結：

• OCTOPUS是第一個評估紫杉醇聯合mTORC1/mTORC2抑製劑Vistusertib治療鉑耐葯及難治性卵巢癌的隨機、多中心II期研究。該研究結果提示紫杉醇聯合Vistusertib未能提高鉑耐葯及難治性卵巢癌患者的PFS、OS及RR，毒性反應可耐受。

  
  

• PTEN缺失或可預測Vistusertib的治療療效，相關的驗證性研究正在進行中。

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