一目了然！肺癌八大基因耐葯後應對方案

儘管我們有眾多的靶向藥物和免疫藥物，但晚期肺癌仍是一個無法根治的疾病，因為我們無法跨越耐葯這個難關。至少在目前，我們沒有辦法完全避免耐葯。但俗話說，車到山前必有路，耐葯不可避免，但應對方案我們要有。

（一）EGFR突變

EGFR突變大家已經非常熟悉，這是目前肺癌靶向藥物對應的主要驅動基因，常見的突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上。最常見的有兩種，第一種是19號外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號外顯子L858R（40%~45%）的突變。

針對這兩種突變的肺癌患者，最新版NCCN指南以及我國CSCO2018版的指南都推薦一代EGFR抑製劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）和二代EGFR抑製劑阿法替尼作為一線治療。但不論是一代、二代還是最新上市的三代靶向葯，都存在耐葯問題。

第一代EGFR抑製劑耐葯後處理

多數病人在使用第一代靶向藥物1-2年時間內，就會出現耐葯，腫瘤進展。在所有耐葯的患者中，大概50-60%都是因為出現了T790M突變，其他突變的原因包括c-MET擴增、表型轉化等，關於耐葯的機制和處理方案如下。

60%的患者是由於出現繼發耐葯突變----T790M 突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）；
20%的患者耐葯是因為旁路激活，比如c-MET 擴增，也就是說腫瘤細胞的增殖繞開了EGFR，走了另外一條路。如果基因基因檢測顯示MET擴增或突變，可以聯合克唑替尼治療；
表型改變也是一代靶向藥物產生耐葯的一種情況，比如腺癌會向小細胞肺癌轉化，上皮細胞癌會向間葉細胞癌轉化。針對這種情況，就需要聯合小細胞肺癌的化療方案進行相應的治療；
EGFR驅動基因的下遊信號通路激活，也會導致的原發耐葯或者獲得性耐葯。這種情況要根據具體判斷，如果沒有任何靶向藥物可以選用，那麼就要考慮化療了。

第三代EGFR抑製劑耐葯處理

奧希替尼作為一代靶向葯耐葯後的選擇，仍然會產生耐葯。如下圖所示，它的耐葯同樣是伴隨各種基因層面的原因，比如繼發C797S的共生突變，其他旁路激活等。針對三代藥物耐葯後的處理方法，也是需要先找到原因，再看如何處理。（註：如果EGFR基因C797S和T790M位於不同等位的基因上，就是反式突變；位於相同等位基因上，則是順式突變。）

EGFR罕見突變和插入突變

在EGFR突變的患者中，除了常見的19/21位點突變外，還有3種罕見突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。

針對這3種位點突變，吳一龍教授推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。另外，今年ASCO報導了奧希替尼針對這類不常見突變的療效也不錯，因此也可做選擇藥物。

EGFR 20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，發生率4%左右。EGFR 20 外顯因子插入突變的患者對普通的靶向藥物療效不是很好。但針對EGFR 20外顯子插入突變，目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下，如果符合情況可以找一下在我國開展的相應的臨床試驗。

化療
阿法替尼和達可替尼
波奇替尼和TAK788（AP32788）
阿法替尼+西妥昔單抗
奧希替尼+西妥昔單抗

（二）ALK基因融合突變

ALK是間變性淋巴瘤激酶的縮寫，ALK融合基因突變在非小細胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但卻被稱為「鑽石突變」，原因是針對ALK靶點的靶向葯比較多，而且有些靶向葯可以逆轉上個靶向葯的耐葯，因而患者可以獲得更長的生存期。

如上圖所示，匯總了目前常見的五種ALK抑製劑。

首先就是第一代ALK抑製劑克唑替尼，其次是第二代ALK抑製劑色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑製劑勞拉替尼。對於ALK陽性的非小細胞肺癌患者的首選治療方案為克唑替尼，但這個藥物入腦性不強，如果出現了腦轉移，治療效果並不好。如果出現耐葯，後續治療可以考慮二代ALK抑製劑艾樂替尼、色瑞替尼或布加替尼。

布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑製劑，可強效抑製這兩種突變。目前在美國已經獲批用於治療克唑替尼用藥期間病情進展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。

勞拉替尼是ALK陽性第三代靶向藥物，可以抑製克唑替尼耐葯的9種突變，對二代靶向藥物耐葯後仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐葯的晚期非小細胞肺癌患者。這種藥物已經被美國FDA授予突破性療法的認定，用於治療先前接受過一種或多種ALK抑製劑的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。

（三）ROS1融合基因突變

大約2%的非小細胞肺癌患者會出現ROS1融合，與ALK基因突變類似，出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小細胞肺癌中發現ROS1可以與14種基因發生融合，最常見的融合形式是CD74-ROS1融合。

FDA批準治療ROS1陽性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下圖所示。

克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向葯，不可避免會出現耐葯，其中常見的耐葯機制有以下4點：ROS1本身激酶結構域突變、拷貝數擴增、可能激活了其他的信號通路（如c-KIT或KRAS基因突變）以及未知的耐葯原因。

下圖是ROS1激酶區域的突變造成克唑替尼的耐葯以及相關的處理方案。

可以看到，使用克唑替尼作為ROS1基因突變肺癌的一線治療，耐葯後悔面臨兩種情況；一種是ROS1基因發生突變導致耐葯，另外一種是非ROS1基因突變導致的耐葯。這兩種情況又分一些具體的治療條件。

對於ROS1基因發生突變導致耐葯，又被分成了兩種情況；一種是出現了G2032R突變，這時候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化療；另一種是非G2032R突變，這時候可以使用勞拉替尼或者洛普替尼。

如果不是ROS1基因發生突變，那就要看癥狀表現，如果出現了腦轉移，就要優先使用入腦能力強的藥物，比如色瑞替尼或勞拉替尼；如果出現了系統的進展，最好的選擇就是使用第二代ROS1靶向葯和化療聯用的方式治療。

（四）MET基因突變

MET是指肺癌中間質上皮轉化因子，它的基因異常有三種形式：MET 14外顯子跳躍性突變、MET擴增以及MET蛋白的過表達。

如下圖所示，目前針對MET基因異常的藥物較多，目前克唑替尼及卡博替尼在臨床中應用比較普遍，除此之外Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進入II及III期臨床試驗.

隨著靶向藥物的發展，MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐葯的原因。在臨床治療層面，經常會出現在EGFR基因陽性的患者中，主要就是導致靶向治療耐葯，解決這種情況的理想對策就是進行EGFR靶向葯和MET靶向葯的聯合治療。

（五）HER2基因突變

HER2突變是肺癌的常見驅動突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測出。目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現行NCCN指南中，對於HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

（六）BRAF基因突變

非小細胞肺癌中BRAF突變率為1%-3%，其中50%為BRAF V600E突變，大部分為腺癌，多發生於吸煙肺癌患者。目前針對BRAF突變的肺癌患者，美國FDA獲批了達拉菲尼聯合曲美替尼的治療方案，有效率是64%，無進展生存期的中位數為9.7個月。

此外，達拉菲尼、威羅菲尼單藥用於BRAF突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單葯治療有效率ORR 是42%，中位的無進展生存期是7.3個月。達拉菲尼單葯治療有效率是33%。

（七）RET基因突變

約1%~2%的非小細胞肺癌患者會發生RET基因融合突變，在非吸煙患者和腺癌患者中更常見。在EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，也發現了RET融合，是EGFR抑製劑的耐葯原因之一。

目前，NCCN的肺癌治療指南建議凡德他尼和卡博替尼用於RET陽性的非小細胞肺癌患者。最近報導的RET抑製劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也非常好，但目前正處在臨床試驗階段。

（八）KRAS基因突變

KRAS突變在肺癌裡非常常見，肺腺癌患者中KRAS突變的比例約為25%，肺鱗癌患者中KRAS基因突變的比例為5%。很多研究顯示，KRAS基因突變是影響靶向藥物療效的不利因素。

但目前並沒有治療KRAS基因突變的靶向藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS突變的下遊通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。