肺癌組織評估發現10種已知的驅動基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET，其中大多都有相應的靶向治療藥物正在研發中。
非小細胞肺癌分型
東亞NSCLC基因突變
最新的肺癌基因組研究(TCGA)發現有76%的腺癌和69%的鱗癌存在RTK/RAS/RAF 信號通路的基因突變，該通路是目前靶向藥物研發的重要靶點，涉及到的基因包括EGFR、ERBB2、MET、ROS1、ALK、RET 、KRAS、NRAS、BRAF等。
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?來源：http://www.bgidx.cn/index.php?ac=article&at=read&did=17
?相比歐美人群，東亞裔肺腺癌人群表現出更高比例的EGFR突變頻率(60.5%)。使用表皮生長因子受體或間變性淋巴瘤激酶絡氨酸激酶抑製劑進行針對致癌基因的靶向治療，已成為具有 激活突變或重排非小細胞肺癌患者的首選治療方案。
EGFR基因突變分類
非小細胞肺腺癌比較常見的基因突變是EGFR基因 ，該基因的兩個比較常見的突變是：
1、19外顯子非移碼缺失突變
2、21外顯子的L858R點突變
EGFR突變類型
?這兩個突變之外的突變類型叫罕見突變，包含G719X、L861Q和S768I這些，使用靶向藥物也有一定的效果。不是存在EGFR基因突變靶向葯就一定有效，還可能存在耐葯位點，如下遊的KRAS、BRAF等激活突變，以及HER2、c-MET等基因突變造成旁路激活。
小編提示：患者在做基因檢測時，最好對所有常見的突變基因做一下檢測，這樣可以避免EGFR突變陽性，靶向葯卻無效的情況，同時也可以有效避免EGFR其他可以使用靶向藥物的基因突變，喪失了治療機會。
EGFR的19/21號外顯子突變
如果基因檢測發現EGFR存在常見突變位點，也就是19號外顯子的非移碼缺失，或21號外顯子的L858R錯義突變，可以考慮使用第一代EGFR靶向藥物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和埃克替尼（凱美鈉）。
對於是該選易瑞沙、特羅凱、凱美鈉還是阿法替尼，截止到2014年的一項研究表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺點是皮疹、腹瀉等副作用大一些。這項研究對四種EGFR的靶向藥物：易瑞沙、特羅凱、凱美鈉還是阿法替尼進行了統計，阿法替尼是第二代EGFR TKI，為不可逆抑製劑，具有EGFR和HER2兩個靶點，對於HER2突變導致EGFR TKI耐葯的情況尤為適用。
四種EGFR-TKi的療效和副作用比較
結論表明四種TKI靶向藥物都具有療效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相對皮疹、腹瀉等副作用也大一些。
腦轉移的患者選擇
對於腦轉患者，使用厄洛替尼是優選。由於厄洛替尼（特羅凱）有更高的血腦屏障透過率，以及更高的血漿暴露濃度，因此特羅凱的透過血腦屏障的比例高於吉非替尼，所以厄洛替尼在腦脊液的濃度最高，靶向聚集於顱內轉移灶。
EGFR罕見突變的藥物選擇
在EGFR突變的患者中，除19/21位點突變外，還有一些概率較低的突變可能存在。
包括G719X、L861Q和S768L突變等。肺癌專家吳一龍教授對中國肺腺癌患者使用阿法替尼進行的一項研究中，發現阿法替尼對EGFR基因罕見突變療效較好。但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。
EGFR的18外顯子突變
針對EGFR18號外顯子，與一代和三代EGFR-TKI相比，二代TKI 在EGFR外顯子18突變背景下具有獨特的敏感性。特別是攜帶EGFR Del 18（外顯因子18缺失），E709K或G719A的肺癌患者可能是用阿法替尼治療的良好候選者。就是說針對EGFR外顯子18突變，現有靶向藥物阿法替尼是一個好的選擇。
EGFR的20外顯子突變
奧希替尼和波齊替尼（poziotinib）顯示出對EGFR基因的20外顯子插入突變具有效果。在早期臨床試驗中的11個患者中，波齊替尼（poziotinib）顯示出好的臨床效果，總有效率為64%。?
首批11例EGFR外顯子20突變接受Poziotinib的非小細胞肺癌患者的客觀有效率為64％。
EGFR突變肺癌患者又添新靶向葯，客觀有效率高達64%。EGFR基因的20外顯子插入突變是一類突變，而不是一個，因此並沒有任何一種藥物能控制以上所有突變，因此進行基因檢測，明確插入突變的位置和類型是非常必要的，基於數據分析和前沿進展選擇合適的藥物治療。
EGFR的T790M突變
EGFR基因的第一代靶向藥物特羅凱、易瑞沙和凱美鈉都有耐葯時間，耐葯的主要原因是產生了T790M突變，該突變概率在60%左右。一般針對該突變位點可以使用已經上市的靶向藥物奧希替尼（AZD9291），這是第三代EGFR TKI。
當然也不是所有的耐葯原因都是EGFR基因的T790M突變，這裡提一下，其他的耐葯原因包括：c-MET擴增、HER2突變、下遊KRAS或BRAF激活以及部分患者轉變為了小細胞肺癌。針對這些耐葯原因對策如下圖所示：
小編提示：國產在研新葯艾氟替最新的試驗結果顯示：針對T790M突變，試驗中全部96位患者中，僅有4位患者出現了病情進展，疾病控制率高達95%！在臨床試驗中客觀緩解率達到了66.7%。
總結：患者在選擇做基因檢測的時候，一定最好系統地把常見的突變基因都做了，一個是避免不是EGFR突變而存在漏檢，第二是把那些耐葯基因突變也給篩查一下，如果存在耐葯基因突變，使用靶向藥物是獲益不大的。下面總結一下EGFR突變的用藥：
1、針對19號外顯子與21外顯子L858R突變，用藥推薦厄洛替尼（特羅凱）和阿法替尼，如果有腦轉移，推薦首選厄洛替尼（特羅凱）。
2、罕見突變包括G719X、L861Q和S768L突變等，推薦阿法替尼。
3、針對EGFR18號外顯子，特別是攜帶EGFR Del 18（外顯因子18缺失），E709K或G719A的肺癌患者可能是用阿法替尼治療的良好候選者。
4、針對EGFR基因的20外顯子插入突變奧希替尼和波齊替尼（poziotinib）顯示出對具有效果。
5、針對EGFR的T790M突變，選擇靶向藥物奧希替尼（AZD9291）。
第三代靶向治療一代/二代耐葯的肺癌臨床招募，詳情文章來源於微信公眾號：ai幫幫
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