伊布替尼治療經治慢性移植物抗宿主病

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一種具有多個臨床表現的綜合征，於同種異體造血乾細胞移植後3～24個月發生，通常累及皮膚、肝臟、眼、口唇、上呼吸道、食道等。這種嚴重且危及生命的併發症發生率為30％至70％，會導致患者生活品質下降，是移植患者晚期非複發死亡的主要原因。標準的一線治療——皮質類固醇——通常給葯中位時間為2至3年。為降低皮質類固醇劑量，通常將之與其他免疫抑製劑（例如他克莫司和西羅莫司）聯用作為前線或二線療法，但缺乏改善療效的臨床證據。一線治療後cGVHD持續且需要改變治療方法的患者，其非複發死亡風險增加2.5倍。對初始治療沒有反應的cGVHD，仍然存在未滿足的醫療需求。

伊布替尼（依魯替尼、億珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一種布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑製劑。B細胞受體的激活觸發BTK信號傳導途徑，調節B細胞的生存。伊布替尼還抑製白細胞介素-2誘導的T細胞激酶（ITK）;由磷脂酶Cγ（PLCγ）介導的ITK刺激參與選擇性激活T細胞亞群，影響對健康組織的免疫反應性。在臨床前模型中，接受BTK或ITK缺陷骨髓移植的小鼠未發生慢性移植物抗宿主病（cGVHD），表明兩種激酶在cGVHD發病機理中起關鍵作用。通過抑製BTK和ITK，伊布替尼具有為cGVHD提供臨床益處的潛力。在臨床前模型中，伊布替尼延緩了cGVHD的進展並改善了臨床表現。近期分析顯示，對同種異體造血乾細胞移植後複發慢性淋巴細胞白血病患者，伊布替尼有較好的耐受性和有效性。

基於生物學原理和臨床前數據，研究人員設計了一項1b/2期研究，以評估伊布替尼對慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者的安全性和有效性，患者接受至少1種全身性皮質類固醇激素治療無效，且需要進一步治療。根據該試驗的結果，美國FDA批準伊布替尼用於1次或多次全身治療失敗後的cGVHD成人患者。伊布替尼也適用於既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）患者的的治療。

在所有治療人群中，根據2005年NIH慢性移植物抗宿主病（cGVHD）反應標準評估的總反應率（ORR）為67％，完全反應CR率為21％，部分反應PR率為45％。5名患者停止治療，在進行反應評估前退出研究。排除這5名患者後分析，反應可評估人群的ORR為76％。在28名反應者中，20名（71％）表現出≥20周的持續反應，22名（79％）在第一次反應評估時就觀察到反應。對於在第13周進行第一次療效評估的24名反應者，反應出現的中位時間為87天；對於在研究方案修訂後入組並且在第5周進行第一次反應評估的4名反應者，反應出現的中位時間為30天。

分析顯示，皮膚（88％）、口腔（88％）和胃腸（91％）等器官的反應率相似。在≥2個器官受累的25名反應者中，20名（80％）在≥2個器官中顯示出反應。11名先前接受利妥昔單抗治療的患者中，有10名進行了反應評估；其中7名（64％）對伊布替尼有反應。在基線時使用其他免疫抑製劑的患者（n=22），與不使用其他免疫抑製劑的患者（n=20）相比，最佳反應沒有顯著差異，ORR分別為64％vs 70％，CR率分別為18％vs 25％。

反應者的中位皮質類固醇劑量從基線每天0.29 mg/kg（範圍，0.06-1.30 mg/kg）（n=42）降至第49周每天0.12 mg/kg（範圍，0.00-0.18 mg/kg）（n=12）。五名反應者接受伊布替尼治療後完全停用了皮質類固醇。總體而言，在研究期間26名患者（62％）每天皮質類固醇劑量<0.15mg/kg。

反應率的分析得到了患者報告結果分析的支持：42名患者中有10名（24％）至少連續2次訪視時出現了臨床意義上的改善（Lee cGVHD癥狀量表總體摘要評分至少降低了7分）。28名反應者中的17名（61％）和14名無反應者中的1名（7％）報告了量表評分的臨床意義改善。反應者的中位數量表評分從基線的32.8（n=28）降至第49周的25.7（n=15）。總體臨床醫生評估的cGVHD嚴重程度評分中位數從基線的7級（n=41）改善至第49周時的3級（n=15）。在所有治療人群中，患者報告的總體cGVHD評分中位數從基線的7級（n=42）相應改善到第49周的4級（n=14）。經治cGVHD患者接受伊布替尼治療，產生了臨床上有意義的反應且安全性可接受。

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