2019年AACR於4月3日在亞特蘭大完美謝幕。這次盛會囊括了基礎研究和臨床試驗的最新進展，給人們留下許多精彩的瞬間。在前面，我們介紹了年會上的新葯前瞻、和。
本文將圍繞AACR臨床研究微論壇（Clinical Trials Minisymposium）的三個主題：創新免疫療法進展、分子機制驅動的新一代療法、新藥物的治療進展。這些研究包括近年來比較熱門的各種療法，是臨床患者的希望曙光。
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創新免疫療法進展
這個主題下共有8篇摘要，包括免疫檢查點抑製劑和細胞治療等免疫療法。其中有多達4項PD-1/PD-L1抑製劑的研究。那麼，這些研究成果將帶來怎樣的突破呢？
第一項研究關於非小細胞肺癌（NSCLC），針對PD-(L)1抑製劑耐葯的聯合用藥的一項Ⅱ期臨床試驗。聯合的兩個藥物分別是默沙東的pembrolizumab（Keytruda）和Syndax的HDAC抑製劑entinostat。
該試驗招募了76名患者，72名有效評估。聯合用藥的ORR為10%，中位響應時間為5.3個月，中位PFS是2.8個月。經RNAseq和NanoString分析發現Myc可能是導致PD-(L)1耐葯的主要原因，而entinostat可以下調其表達【1】。
第二項是關於CTLA-4和PD-1的聯合用藥研究，在罕見實體瘤（神經內分泌癌）開展的一項Ⅱ期臨床試驗。總共招募33名患者，其中58%處於疾病晚期，15名發生了胃腸道轉移，6名患者有肺轉移。患者經歷了平均兩次以上前期治療。
經過Ipilimumab 和nivolumab治療後，總體響應率ORR為24%（3% CR和21% PR）。晚期患者響應率為42%，早期患者響應率為0。晚期患者響應率與原發病灶無直接聯繫。患者耐受良好，但需要後期研究來證實聯合用藥有效性【2】。
第三項關於改變腸道微生物群體來提高對免疫檢查點抑製劑響應的研究。腸道微生物影響宿主免疫，而通過糞便移植可以達到調節免疫治療藥物的效果。該Ⅰ期臨床驗證其在PD-1複發轉移性黑色素瘤中的效果。
通過將免疫響應者的糞便移植到PD-1耐葯的患者後，後者並未出現相關的副作用，兩者的腸道微生物群體也趨於接近。而且，受移植患者的抗體呈遞細胞和浸潤的CD8 T細胞都增加，說明抗腫瘤的免疫能力提高【3】。
第四項是pembrolizumab的一項在轉移性非鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床試驗。pembrolizumab與培美曲塞鉑（一種化療藥物）聯合與單獨化療比較。轉移的患者包括肝轉移（19%）和腦轉移（18%）。
該試驗的中位隨訪期為18.7個月。聯合用藥比單獨化療在PFS和OS上都有極大的提高，約兩倍左右，特別是在腦轉移的患者上（19.2月 vs 7.5月）。無論是肝轉移還是腦轉移，該聯合用藥依然保持較高的有效性【4】。
第五項是惡性胸膜疾病（MPD）的CAR-TⅠ期臨床，主要靶向間皮素（MSLN）。研究發現沒有抗腫瘤之外的相關毒性，並且與PD-1抗體聯合表現出良好的臨床效果。預計聯合用藥的臨床試驗將於2019年第二季度開始招募患者【5】。
第六項研究是分析腫瘤突變負荷（TMB）和炎症與免疫檢查點藥物響應之間的關係。研究發現：TMB和炎症表達高的患者對nivolumab響應更高，說明這兩個指標有可能作為免疫治療的生物標記物【6】。
第七項是關於多形性膠質母細胞瘤（GBM）中腫瘤疫苗的研究。針對IGF-1R AS ODN的Ⅰb期臨床展現出良好的效果：51.5%患者依然無疾病進展且行動良好。細胞疫苗極大提高了PFS和OS，特別在高劑量組中【7】。
第八項是關於TVEC溶瘤病毒聯合新型輔助化療（NAC）在非轉移性三陰乳腺癌（TNBC）的Ⅰ期臨床。結果顯示聯合用藥極大提高了病理完全響應（pCR），其中單獨化療為30%，聯合為55%【8】。
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分子機制驅動的新一代療法
腫瘤的發生發展與某些分子有著密切聯繫，包括其異常表達、突變和基因融合等。當腫瘤對這些靶向藥物耐葯時，又需要開發新的分子實體來解決耐葯問題，這就是新一代療法。讓我們看看今年AACR有哪些新一代療法。
第一項研究是聲名鵲起的TRK抑製劑，能夠不分瘤種只要是發生TRK融合。其第一代抑製劑Larotrectinib已被FDA批準用於多種兒童和成年癌症治療。然而TRK基因突變也是Larotrectinib耐葯的主要原因。
Loxo開發的第二代TRK抑製劑LOXO-195有望解決這個問題。該項Ⅰ期臨床試驗中共招募了11個瘤種的31名患者（24為成人，7為成人）。
其中20位患者有TRK突變且對Larotrectinib耐葯。經過LOXO-195治療後，突變患者的總體響應率ORR為45%，而所有患者的ORR為34%，說明LOXO-195能比較有效解決Larotrectinib耐藥性問題【9】。
第二項是關於CDK4/6抑製劑palbociclib的Ⅱ期臨床，用於治療荷爾蒙受體陽性轉移性乳腺癌。結果顯示：100 mg和125 mg療效相當，預示用低劑量可以減少副作用。另外，PIK3CA突變導致患者的PFS下降【10】。
第三項是關於非轉移攝護腺癌中對APA+ADT組合響應或耐葯分子標記物的研究。結果發現：具備DECIPHER GC和BA/LU分子特徵的腫瘤亞型對藥物組合有更高的響應率，能為患者臨床用藥提供指導意義【11】。
第四項是分析晚期癌症中分子標記物以選擇合適的個性化治療的研究。他們利用機器學習（machine learning）的CureMatch PreciGENE?平台分析不同瘤種的ctDNA。通過這種方法，能為患者提供建設性的聯合療法，而這些數據在傳統的分析中常常被忽視【12】。
第五篇摘要分析了三項NTRK抑製劑entrectinib在NTRK融合基因陽性NSCLC的臨床研究。這三項臨床試驗分別是STARTRK-2，STARTRK-1和ALKA-372-001。臨床試驗覆蓋了15個國家，超過150試驗點。
其中可評估的NSCLC患者為10位，ORR為70%（其中肺腺癌7/7，鱗狀細胞或未分組的NSCLC為0/3）。在6位具有中樞神經系統疾病的患者中，2位CR，2位PR，1位SD，1位無法評估。可以看出entrectinib在NSCLC的極高響應率【13】。
第六項是關於一新型PI3Kδ抑製劑umbralisib在邊緣區淋巴瘤（MZL）中的Ⅱ期臨床研究。大部分患者經歷了美羅華或其他化療免疫治療。臨床獲益率為84%（55% ORR和29% SD）。12個月PFS為71%【14】。
最後一項是關於三種療法聯合的臨床研究（低階淋巴瘤），包括瘤內CpG（腫瘤疫苗）、低劑量放療和依魯替尼。經過7.7個月中位隨訪，6/12患者獲得ORR，8/12患者腫瘤縮減至少30%，其中3名患者下降超過50%【15】。
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新藥物的治療進展
該主題共收錄了七篇精彩報告，包括了新型小分子藥物、細胞治療和腫瘤疫苗等。我們逐篇介紹其精髓，以饗讀者。
第一個報告關於多受體絡氨酸激酶抑製劑cabozantinib在叢狀神經纖維瘤（PN）中的Ⅱ期臨床研究。經過12周期治療，42%達到PR。6/8患者在18周期治療時達到了最大響應。分析發現cabozantinib可能通過降低AXL、MERTK、DDR1、DDR2和MET達到治療的效果【16】。
第二個報告關於PARP抑製劑rucaparib在鉑類藥物敏感的晚期胰腺癌中的臨床研究。從rucaparib治療開始，患者的中位PFS是9.1個月，ORR是36.8%（6個PR，一個CR）。持續至少八周的疾病控制率是89.5%。兩名患者發生疾病進展，8名rucaparib治療超過6個月，其中兩名超過一年（13和15個月）【17】。
第三個報告關於Wee1抑製劑AZD1775聯合化療藥物吉西他濱或放療在晚期胰腺癌中的研究。所有患者的OS為21.7個月（從16.7到24.7個月），PFS為9.4個月（7.4到9.9個月）。這兩個數據要遠遠優於之前的單獨化療和放療【18】。
第四個報告關於FGFR1-4抑製劑TAS-120在晚期實體瘤中的研究。TAS-120可以同時抑製野生型和突變型的FGFR。這項Ⅰ期臨床發現TAS-120在乳腺癌、尿路上皮癌、原發性中樞神經系統腫瘤和胃食管癌中都有PR【19】。
第五個報告關於聯合CHK1抑製劑prexasertib和PARP抑製劑olaparib在原發性耐葯或獲得性耐葯的晚期實體瘤中的研究。該項Ⅰ期臨床發現：3名BRCA1突變的晚期罹患漿液性卵巢癌患者達到PR，其中兩名已經對PARP抑製劑耐葯。腫瘤樣本活檢發現prexasertib治療降低了RAD51的表達【20】。
第六個報告關於腫瘤疫苗MUC1在腺癌中的研究。該試驗共招募了102名患者，其中52名接受MUC1腫瘤疫苗治療，50名使用安慰劑。患者平均年齡59.4歲，60.8%為男性，88.2%是白人，18.6%是西班牙裔或拉丁裔。
12周時接受疫苗患者IgG比例≥2.0是13/52，而安慰劑組是0/50。為了評估免疫記憶，他們分析了95名患者的數據。MUC1組的響應率是33%，安慰劑組只有5%。這些數據說明腫瘤疫苗能夠提高對腫瘤的免疫能力【21】。
最後一個包括關於患者體內CAR轉基因定量和響應之間關係的研究。在pALL和DLBCL中，CAR轉基因起始水準在響應和非響應患者中都很高。雖然大部分響應患者能維持轉基因水準，但部分患者能持續響應但CAR水準會下降。這些結果說明外周血CAR轉基因水準不能完全用於臨床指導，需要更多其他的分析【22】。
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小結
AACR總結一年來在腫瘤治療方面的各項進展，包括基礎研究和臨床試驗。從這些臨床試驗中可以看出，無論是免疫治療和小分子靶向治療，都很好地推動腫瘤治療的發展。通過分析這些臨床數據，也為耐藥性及分子標記物等提供了有效的手段，是後續精準治療不可缺少的部分。
另外，溶瘤病毒和腫瘤疫苗的發展也給治療帶來了新生力量，不同療法的聯合更是以後治療的新方向，跨瘤種「神葯」的發現也為我們打開新的大門。希望能有更多的患者從中受益！
參考文獻：
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