中樞性甲減如何診治和管理，最新指南解讀來了！

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近期，歐洲甲狀腺協會（ETA）發布了中樞性甲狀腺功能減退（CeH）的診斷和管理指南。

來源｜醫學界內分泌頻道

近期，歐洲甲狀腺協會（ETA）發布了中樞性甲狀腺功能減退（CeH）的診斷和管理指南。CeH是一種罕見的甲狀腺功能減退症，是由於垂體和/或下丘腦功能紊亂，引起促甲狀腺激素缺乏而引起的甲狀腺功能減退。本文主要針對CeH的診斷和管理提出診治建議。

文章發表於《歐洲甲狀腺雜誌》

引言

CeH是一種以甲狀腺激素分泌缺陷為特徵的疾病，原因是促甲狀腺激素（TSH）對正常甲狀腺的刺激不足。這種病是垂體（繼發性甲狀腺功能減退）或下丘腦（三發性甲狀腺功能減退）導致促甲狀腺素（TSH）分泌變化的結果。這一疾病的診斷和臨床治療都很複雜，且顯著影響各年齡段患病人群的生活品質。

流行病學

CeH最常表現為一種散發性甲狀腺功能減退症。它可以影響所有年齡段的患者，儘管最近發現了X性染色體相關的CeH，但沒有證據顯示其發病有性別傾向。在普通成人或新生兒中，CeH的流行率估計在1:1.6萬至1:10萬。

發病機理

CeH的發病機制可能涉及下丘腦和垂體，但在某些情況下仍未確定。遺傳是新生兒和嬰兒CeH的主要原因，基因突變也可能是潛在原因，在童年時期甚至在成年以後都會延遲發病。下丘腦/垂體區擴張性病變是獲得性CeH的主要原因。表1總結了CeH的病因。

表1 CeH的病因

專門工作組和評價系統建立

由於它的起源和整個臨床背景，CeH在臨床實踐中頗具有挑戰性。由於目前尚無專家就這一疾病達成共識或提供指導，歐洲甲狀腺協會（ETA）執行委員會於2016年年底成立了一個專門工作組，負責起草診斷和管理CeH的臨床實踐指南。這個工作組由一位主席和7名成員組成。工作隊的成員沒有利益衝突，並在沒有任何企業資金資助的情況下工作。

工作組成員通過檢索PubMed，使用「CeH、「繼發性甲狀腺功能減退」和「三發性甲狀腺功能減退」等術語，對截止到2018年2月的相關文章進行了系統的文獻綜述。檢索資訊還包括了個人檔案的記錄以及相關文章和教科書的參考資料。工作組苛刻地評估了有關的文獻，並確定了CeH的高品質研究成果。

哪些人有發生CeH的風險？

所有FT4（血清遊離甲狀腺素）低於正常循環濃度及TSH水準不正常的人，均應懷疑CeH的可能。甲狀腺激素水準在兒童時期有顯著變化，成人參考間隔期並不普遍適用於兒童。因此，TSH和FT4參考區間的建立對CeH的診斷至關重要。

CeH的表現與原發性甲狀腺功能減退相似，但可能被共存的多發性垂體激素缺乏（MPHD）掩蓋。因此，在所有下丘腦垂體疾病的個人或家族病史或以下丘腦-垂體病變為表現的病例中，必須懷疑和排除CeH。在甲狀腺功能減退與特定臨床表型相關的患者（如巨細胞功能減退症，或具有特定神經表現或MRI檢查有腦缺陷的病人）中，也應排除遺傳性CeH。

如何診斷CeH？

CeH的生化診斷包括血清促甲狀腺激素（TSH）和血清遊離甲狀腺激素（FT4）的聯合檢測。CeH最明顯的表現是低FT4和低或正常TSH濃度的合併結果。儘管如此，一些以下丘腦缺陷為主的CeH患者血清TSH水準較高，但缺乏完整的生物學活性。在這些病例中，TSH升高類似於亞臨床或輕度原發性甲狀腺功能減退症，並可能導致誤診。低FT4和不正常的低TSH的組合應在兩種不同的測定和排除可能導致誤診的幾種情況（如L-T4戒斷綜合征、從甲狀腺中毒中恢復和早產等）之後加以確認。

幾項額外的測定可有助於診斷輕度CeH患者，包括一級親屬中存在CeH的證據，發育遲緩、巨細胞功能減退症、聽力喪失、甲狀腺功能減退的其他跡象，CeH候選基因的致病突變，其他垂體激素分泌不足，夜間TSH波減弱和TSH指數低等。接受下丘腦/垂體疾病隨訪的患者中，當血清FT4從較高值下降到正常範圍的較低四分位數時，應考慮對輕度型CeH的診斷，特別是在TSH較低或正常的情況下，FT4下降幅度大於以往值的20%（條件是在同一實驗室和同一檢測方法中測量這些指標）。

此外，可考慮3個月內進行甲狀腺素治療試驗，以驗證其有益效果，並支持在其他原因不明的甲狀腺功能減退症患者中診斷為輕微形式的CeH（邊緣性低FT4）。CeH的診斷與管理流程如圖1所示。

圖1 中樞性甲狀腺功能減退症的診斷與管理流程圖

何時以及如何進行基因分析？

先天性或家族性病例中，在兒童時期或情況不明的任何年齡發生的CeH病例，均應進行基因分析。基因檢測也可以支持對特發性輕度CeH（邊緣低FT4）的診斷。

如何管理和治療CeH患者？

無論何時確診CeH，只有在獲得皮質醇分泌保守的證據（evidence of conserved cortisol secretion）後或採用恰當的氫化可的松替代治療後，才能開始甲狀腺替代治療。因此，如果不能排除或尚未治療同時存在的中央腎上腺功能不全，則必須在類固醇治療後開始甲狀腺替代治療，以防止腎上腺危象的可能複發，皮質激素功能的評估可以推遲。對於有CeH癥狀的新生兒和嬰兒，不應延遲甲狀腺激素的替代治療。

治療CeH應恢復正常的血清甲狀腺激素濃度。按照美國甲狀腺協會（ATA）指南，L-T4單葯仍然是治療甲狀腺功能減退症的標準治療方法。L-T4加 L-T3聯合治療可能被認為是治療甲狀腺功能減退的患者的一種實驗方法。在促甲狀腺激素監測甲狀腺激素狀態不可靠的CeH患者中，這種方法過度治療的風險遠高於原發性甲狀腺功能減退症。

對於兒童和年輕人，開始治療時一般建議開始完全替代L-T4劑量。在先天性甲狀腺功能減退症中，應儘快（在出生後2周內）開始高劑量L-T4治療，劑量也應用於原發性先天性甲狀腺功能減退症（10~12μg/kg /日)，以便迅速將血清FT4濃度恢復到正常範圍，並儘快確保最佳神經發育。對於較輕的先天性CeH，可考慮開始低劑量的L-T4治療（5~10μg/kg bw/日)，並應避免過度治療的風險。

與原發性甲狀腺功能減退症一樣，年輕的CeH患者需要的劑量比老年患者高。據報導，在兒童中，L-T4治療可促進生長速度加快，從而達到目標身高。在向成年期過渡過程期間需要逐步降低劑量。事實上，大多數成年CeH患者的平均L-T4日劑量為1.2~1.6μg/kg bw/日，其主要目的是達到更合適的代謝水準。

在老年人或長期存在甲狀腺功能減退症的患者中，由於合併心臟病而有不良反應的風險，L-T4治療可以從較低的每日劑量開始，然後在接下來的幾周或幾個月內逐漸增加，最高可達1.0~1.2μg/kg bw/日。治療輕度CeH（FT4濃度在正常範圍下限內）對於75歲以上的老年患者是可有可無的。

測定血液循環中遊離甲狀腺激素的濃度對監測CeH患者的L-T4治療有重要意義。應在L-T4給葯之前或至少4小時後采血。與原發性甲狀腺功能減退相比，FT4的測定在評價替代治療中具有更重要的作用。有幾組報告說，在正常範圍的上限，FT4的濃度可能是大多數接受治療的CeH患者的一個合適的靶點。

在原發性甲狀腺功能減退症中，TSH測定容易調節L-T4代償，但這一參數在CeH患者中有不同的意義。特別是在服用L-T4期間，很大一部分CeH患者的血清促甲狀腺激素濃度迅速降低。因此，高於正常範圍下限的TSH值可能表明需要提高每日的L-T4劑量。然而，在低基線濃度的TSH患者治療CeH時，TSH的測定就變得無用了。

一旦獲得足夠的甲狀腺替代治療， CeH兒童患者應根據年齡相關的參考範圍進行FT4的監測，並應像原發性甲狀腺功能減退的患者一樣進行監測。成人CeH患者應充分進行FT4年度監測。專家建議，TSH或T3只有在懷疑替換療法不足或過度時才應測量。

根據先前說明的建議，對於血清FT4濃度低於或接近正常範圍下限的CeH患者，應懷疑替換不足，特別是血清TSH>1.0mU/L和甲狀腺功能低下的患者。懷孕期間，建議增加25%~50%的L-T4劑量，最好是以較高的FT4濃度為目標，在正常範圍的上四分位數範圍內，以盡量減少胎兒甲狀腺激素替代不足的風險。總之，任何情況下都應考慮將L-T4療法的劑量向上調整。

相比之下，就像原發性甲狀腺功能減退症的情況一樣，老年CeH患者應考慮降低L-T4劑量，尤其是與心血管疾病發病有關或有伴隨治療的戒斷癥狀時。對於血清FT4值高於或接近正常範圍上限的CeH患者，應考慮L-T4過量治療，特別是與臨床甲狀腺毒性表現或高T3濃度有關的情況。

參考文獻

[1] Persani L et al, 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism, European Thyroid Journal 2018,

DOI:10.1159/000491388

-完-

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