孤獨症亞型：氨基酸代謝失調

孤獨症譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組個體差異非常大的全身性疾病，發病因素包括遺傳、環境、代謝等。由於個體差異大，存在不同的亞群，目前ASD的診斷主要基於行為特徵，沒有統一的生物標誌物。尋找生物標誌物一直是迫切需要解決的難題，代謝組學研究有助於揭示ASD患者存在的代謝異常，以尋找可靠的生物標誌物來幫助診斷。

兒童孤獨症代謝組計劃（Children』s Autism Metabolome Project ,CAMP）是該研究小組開展的用於研究ASD代謝異常亞群的一個大型項目，美國CAMP招募了1100名患有ASD、智力障礙以及典型發育的幼兒（18-48個月）。

研究發現，部分ASD個體中存在氨基酸代謝失調，支鏈酮酸脫氫酶激酶基因（BCKDK）功能突變會導致ASD個體血清支鏈氨基酸的降低。為確定氨基酸代謝失調在ASD中是否具有普遍性，以及該代謝特徵能否作為ASD代謝亞型用於區分其與典型發育兒童，研究小組開展了ASD氨基酸代謝失調的研究。

研究方法

樣本量：

訓練集：253名ASD兒童，85名典型發育兒童；測試集：263名ASD兒童，79名典型發育兒童。

用高效液相色譜-質譜聯用儀測量兒童血清中的氨基酸水準，採用機器學習的方法篩選生物標誌物，並確定生物標誌物的診斷閾值，計算特異度、靈敏度和陽性預測值。

研究結果

1.人口統計學特徵

訓練集和測試集中ASD患病率、發育商、性別組成均無顯著性差異，分析發現性別和年齡對代謝物水準有輕微影響。

2.ASD中氨基酸之間的相關性分析

如下圖黃框中所示，支鏈氨基酸簇（BCAA）和甘氨酸簇（Gly）的氨基酸之間存在顯著負相關，因此選擇甘氨酸簇氨基酸/ 支鏈氨基酸簇氨基酸的比值作為生物標誌物。

3.利用比值（甘氨酸簇：支鏈氨基酸簇）鑒別ASD相關的氨基酸代謝失調亞型

通過機器學習的方法在訓練集中建立該比值的閾值用於區分ASD和典型發育兒童，在測試集中測試所確定閾值的診斷效果。如下表所示，谷氨醯胺：支鏈氨基酸（Gln：BCAA），甘氨酸：支鏈氨基酸（Gly：BCAA），鳥氨酸：支鏈氨基酸（Orn：BCAA），這三者作為生物標誌用於區別ASD和典型發育兒童具有較高的靈敏度、特異度和陽性預測值。三組標誌物結合作為判斷標準，共診斷出總樣本中16.7%的ASD，特異度為96.3%，陽性預測值為93.5%。

研究意義

氨基酸代謝失調亞型生物標誌物的確立為早期診斷ASD提供了一種途徑，有利於早期發現，及時乾預。

參考文獻：Smith, A.M., et al. Amino Acid Dysregulation Metabotypes: Potential Biomarkers for Diagnosis and Individualized Treatment for Subtypes of Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry 85, 345-354 (2019).