快遞 | 2.75億美元開發新一代多發性骨髓瘤療法，楊森達成研發合作

▎葯明康德/報導

今日，總部位於丹麥哥本哈根的Genmab與強生旗下的楊森生物技術（Janssen Biotech）公司宣布，兩家公司就開發新一代抗CD38單抗HexaBody-CD38達成了一項全球獨家研發許可協議。HexaBody-CD38使用了Genmab專有的環形六聚體抗體HexaBody技術。

Genmab共有兩款上市藥物，分別是授權給楊森的用於治療多發性骨髓瘤的Darzalex（daratumumab），和授權給葛蘭素史克（GSK）的用於治療慢性淋巴細胞白血病的Arzerra (ofatumumab)。作為靶向CD38的重磅單抗藥物，Darzalex能以高親和力的方式，特異性識別在多發性骨髓瘤惡性漿細胞上高度表達的CD38，進而通過多種免疫介導機制來誘導腫瘤細胞的死亡。

依據協議條款，Genmab將負責完成對HexaBody-CD38用於治療多發性骨髓瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤的臨床前概念驗證性試驗。屆時，楊森將行使是否繼續開發、生產和推廣HexaBody-CD38的選擇權。若選擇繼續研發，楊森將支付給Genmab 1.5億美元，並可能支付高達1.25億美元的里程碑付款，以及未來的銷售分成。

HexaBody平台的生物學原理是：在IgG抗體Fab區域結合抗原，以及滿足一定條件後，IgG分子的Fc區域會相互作用，聯結在細胞表面形成雪花狀的環形六聚體。IgG的Fc上暴露出能結合C1q的位點。C1q是補體系統的第一個蛋白成員，它有六隻長臂（gC1q），分別抓住六個Fc區，並同時攜帶著一對C1r和一對C1s蛋白酶。C1r和C1s開始引發一系列級聯反應，涉及多個補體家族成員，最終組裝成膜攻擊複合體（MAC），MAC在細胞膜上鑿孔，引發細胞的裂解死亡。這一過程即補體介導的細胞毒性（CDC）。

▲Hexabody技術平台示意圖（圖片來源：Genmab官網）

Genmab的HexaBody平台技術特點是：

• 通過誘導Fc特定位點突變，增強Fc與Fc之間相互作用，可促進細胞表面六聚體的形成，而六聚體是結合C1q並發動CDC的最佳形式。形成六聚體可以加強免疫效應功能，特別是提高抗體的CDC毒性。該技術有潛力將缺失或僅有有限的CDC毒性的抗體藥物轉化成為有細胞毒性的抗體藥物。

• 運用該技術，可以直接修改很多現成的作用於不同的靶點/靶細胞的抗體。

• 運用該技術，可以改善已有抗體的療效，治療多種疾病。

Genmab首席執行官Jan van de Winkel博士說：「這項協議進一步加深了Genmab與楊森之間已建立起來的成功和富有成效的合作關係。雖然Darzalex對多發性骨髓瘤患者的預後改善巨大，但這些患者仍有未竟醫療需求。新穎的HexaBody-CD38產品概念是Genmab世界一流的抗體專業知識與創新熱情的一次激動人心的結合。令人鼓舞的臨床前數據表明，對於某些腫瘤細胞類型，HexaBody-CD38的療效可能優於Darzalex，並可能擴展靶向CD38的適應症。」

參考資料：

[1] Genmab Signs Agreement with Janssen for Next-Generation CD38 Antibody, HexaBody?-CD38. Retrieved June 11, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/11/1866642/0/en/Genmab-Signs-Agreement-with-Janssen-for-Next-Generation-CD38-Antibody-HexaBody-CD38.html

[2] Genmab官方網站. Retrieved June 11, 2019, from http://www.genmab.com/hexabody/Technology

[3] Structures of C1-IgG1 provide insights into how danger pattern recognition activates complement. Retrieved June 11, 2019, from https://science.sciencemag.org/content/359/6377/794

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