DAA用藥安全筆記（一）丨治肝勿傷肝——上市後監察數據提醒重視蛋白酶抑製劑（PI）的肝損問題

直接抗病毒藥物（DAA）是當前治療丙型肝炎的標準方案，其確切的療效已在臨床應用中得到了廣泛的證實。但DAA在發揮其治療作用的同時，安全性同樣不容忽視。在臨床研究中，不同DAA均表現出了較高的安全性，但鑒於藥品上市前臨床評價存在固有的局限性，藥品生產上市並不意味著藥品臨床評價的結束。藥物上市後的監測（post-marketing surveillance，PMS）就是在數以百萬千萬計、情況錯綜複雜的患者人群中觀察其療效和安全，尤其是後者，以此為藥品的安全性再評價提供科學依據。我國DAA上市時日尚短，而我們的鄰國日本有著完善的藥品上市後監管機制，同時也已經積累了大量數據，十分值得我們進行參考和借鑒。本文總結日本主要應用的幾種DAA方案的PMS數據，分享如下。

主要DAA的分類和機制

當前在我國上市的DAA方案有索磷布韋（聯合干擾素和/或利巴韋林）、索磷布韋維帕他韋、來迪派韋索磷布韋、格卡瑞韋/呱侖他韋、艾爾巴韋格拉瑞韋、奧比帕利聯合達塞布韋、阿舒瑞韋聯合達拉他韋等。這些方案中所包括的DAA藥物根據作用靶點和機制不同主要分為四類，如表1。

表1. 主要DAA的作用靶點

註：①顏色相同的藥物組成聯合用藥方案；

②帕利瑞韋與奧比他韋、利托那韋組成奧比帕利合劑。

圖1. PI引起膽紅素升高的機制

上市後監察的主要發現

總結達拉他韋聯合阿舒瑞韋（BMS）[3]、來迪派韋索磷布韋（Gilead）[4]、奧比帕利聯合達塞布韋（Abbvie）[5]、艾爾巴韋格拉瑞韋（MSD）^[6]、格卡瑞韋/呱侖他韋（Abbvie）[7]幾種方案在日本上市應用後半年內的PMS數據，監測時間和推算用藥人數如表2。

表2. 日本主要DAA方案上市後監測的時間和樣本量

從PMS結果中可以看出，含PI的方案和不含PI的方案在肝臟不良事件方面的表現大相徑庭。其中，肝臟不良事件及相關實驗室檢查異常是含PI方案（無論具體組合用藥如何）常見或主要的嚴重副作用，但在不含PI的方案（來迪派韋索磷布韋）應用期間罕見，如圖2。

圖2.日本主流DAA方案的藥品上市後安全性監測匯總

達拉他韋聯合阿舒瑞韋——肝膽系統疾患是最常見的嚴重副作用，共發生重度肝功能損害事件70例86件，ALT升高（＞5×ULN）8.6%、AST升高（×ULN）5.6%、高膽紅素血症（＞2.5×ULN）0.5%。

奧比帕利聯合達塞布韋——主要副作用為瘙癢、頭痛、噁心和浮腫。嚴重副作用主要有高鉀血症、肝功能異常、浮腫、膽紅素升高、黃疸、肝損害、急性腎損害等。上市後的調查期間裡報告了66例85件符合肝功能損害和肝功能衰竭癥狀的病例。

而且除肝功能損害外，該方案與鈣拮抗劑同時服用時，有嚴重低血壓和浮腫、甚至死亡的病例報導。腎功能低下的患者和同時服用鈣拮抗劑的患者使用奧比帕利聯合達塞布韋，有出現重症腎功能損害的風險。

艾爾巴韋格拉瑞韋——主要副作用以肝損傷相關副作用最多，主要表現為轉氨酶異常、高膽紅素血症。

格卡瑞韋派侖他韋——由於發生了多起肝功能損害、黃疸病例，日本說明書在2019年3月增加了肝損傷及黃疸的警告，如圖3。

圖3.日本格卡瑞韋派侖他韋說明書增加肝損及黃疸警告

思考

從機制上講，如前所述，PI可影響膽紅素代謝從而導致高膽紅素血症，引起瘙癢（肝損的常見表現）。

但PI的安全性隱患不僅如此，PI絕大部分通過細胞色素P450代謝，這也是多數藥物的共同代謝通路，故而含PI的DAA發生藥物相互作用（DDI）的機會更高。若發生DDI，可能導致PI的藥物濃度升高，進一步增加肝損傷風險。一項回顧性分析發現，接受達拉他韋聯合阿舒瑞韋治療的278例患者中，12.2%出現了肝損傷，並且血清阿舒瑞韋濃度每升高100ng/dL，肝細胞損傷風險增加4.5%（P=0.010）[8]。

另外還要注意的是，有報導患者應用格卡瑞韋/呱侖他韋治療後出現膽紅素升高和瘙癢，在減量至1/3後肝損傷並未改善，而是隨著繼續用藥出現了肝酶升高[9]。這對含PI方案肝損傷副作用出現後如何進行恰當的管理提出了挑戰。

在臨床試驗階段，PI的肝損傷風險問題已經引起了注意，AASLD等各大指南均明確指出，PI禁用於肝功能嚴重受損（Child B/C級）的患者和無法緊密隨訪的輕度肝損患者[10~12]。即便是肝功能輕微受損的患者應用PI也可能出現肝臟損害，真實世界研究中，已經有大量有關PI導致膽紅素升高及瘙癢事件的報導。如我國台灣地區32例丙型肝炎患者接受格卡瑞韋/呱侖他韋治療，高膽紅素血症比例高達61.0%，瘙癢發生率為28.0%[13]。

來自日本的PMS數據則將這一問題更加完整地暴露出來，提醒臨床治療時，心中需對「肝損傷可能」有一根弦，儘可能在選擇用藥方案時從源頭上降低肝損事件發生的可能。對已採用含PI方案治療的患者，需加強對肝功能的監測，從而早期發現和及時處理在DAA治療中的肝損傷。

總之，來自日本PMS的數據使我們對日本應用的主流DAA方案在真實世界中廣泛應用時的安全性有了更全面的了解。對於含PI的方案，DAA所致的肝損傷是一個需要加以重視的問題。相對而言，不含PI的方案，如索磷布韋維帕他韋（丙通沙?）、來迪派韋索磷布韋（夏帆寧?）安全性強，肝損事件罕見，是治療丙型肝炎更為優秀的選擇。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1. Garrison KL, German P, Mogalian E, et al. The Drug-Drug Interaction Potential of Antiviral Agents for the Treatment of Chronic Hepatitis C Infection. Drug Metab Dispos 2018 Aug;46(8):1212-1225.

2. Chang JH, Plise E, Cheong J, et al. Evaluating the in vitro inhibition of UGT1A1, OATP1B1, OATP1B3, MRP2, and BSEP in predicting drug-induced hyperbilirubinemia. Mol Pharm. 2013 Aug 5;10(8):3067-3075.

3. DAKLINZA Evvp report, BMS Japan. 2015

4. Harvoni Evvp report, Gilead sciences Japan. 2016

5. ViekiraPak Evvp report, Abbive Japan. 2016

6. Zepatier Evvpreport, MSD Japan. 2017

7. Mavyret Evvp report, Abbive Japan. 2018

8. Uchida Y, Naiki K, Kouyama J, et al. Serum asunaprevir concentrations showing correlation with the extent of liver fibrosis as a factor inducing liver injuries in patients with genotype-1b hepatitis C virus receiving daclatasvir plus asunaprevir therapy. PLoS One. 2018 Oct 11;13(10):e0205600.

9. Sato K, Yamazaki Y, Kobayashi T, et al. Dose modification is a good strategy to avoid drug discontinuation due to adverse event developed in the combination therapy with glecaprevir and pibrentasvir. Hepatol Int. 2019; 13 (Suppl 1):S96 Abstract #697

10. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018; J Hepatol, 2018;69: 461–511.

11.AASLD, IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2018. [cited 2018 Aug 13]

12. WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/

13. Yang Chen-Ta. Remarkable liver enzyme normalization and improvement of APRI and Fib-4 score in chronic hepatitis C pateints treated with glecaprevir and pibrentasvir (G/P). Hepatol Int. 2019; 13 (Suppl 1):S82. Abstract #305