自從2016年泛基因型直接抗病毒藥物（DAA）出現，因其對基因1-6型治療SVR12均可達到90%以上，徹底顛覆了慢性丙型肝炎（HCV）的治療模式，可謂劃時代的突破。由於這一突破，2018年世界衛生組織（WHO）對丙型肝炎指南進行了更新，推薦使用泛基因型DAA方案治療18歲及以上的慢性HCV感染患者1。
隨著兩大泛基因型DAA藥物——索磷布韋/維帕他韋（丙通沙?）和格卡瑞韋/呱侖他韋在2018-2019年先後於中國上市，我國丙型肝炎的治療也跟上全球步伐邁入了泛基因時代。哪個泛基因型藥物是C肝治療更為優秀的選擇呢？這也是臨床中所普遍關注的問題。本文從療效的角度對兩大泛基因型DAA方案進行分析。
臨床研究在全球臨床研究中，兩大泛基因型DAA方案均顯示出較高的SVR12（12周持續病毒應答率）。在無肝硬化及代償性肝硬化丙型肝炎患者中採用意向性（ITT）分析，索磷布韋維帕他韋對基因1-6型，混合型及無法確定基因型C肝患者的總體SVR12高達98%2。格卡瑞韋/呱侖他韋8-12周方案在該部分人群中的SVR12也達到97%3。但兩者在臨床研究中的患者基線特徵並不相同：接受索磷布韋維帕他韋治療的患者中肝纖維化程度為F3-F4的人群佔到總人群的43%2,4；而接受格卡瑞韋/呱侖他韋治療的患者中肝纖維化程度為F3-F4的人群僅佔17%3。從數據對比可以發現，索磷布韋維帕他韋在肝纖維化程度更高的患者人群中也能獲得高治癒率，療效似乎更勝一籌。值得注意的是，索磷布韋維帕他韋的ASTRAL 1-3研究中有61例患者被測定為無法確定基因型，其中55例接受索磷布韋維帕他韋治療，SVR12同樣高達96%（53/55）5；而在格卡瑞韋/呱侖他韋所進行的臨床研究中未報導相關的數據。
圖1：不同DAA方案對無法確定基因型患者療效對比
除此之外，由於索磷布韋維帕他韋不含蛋白酶抑製劑（PI），因此適用於失代償性肝硬化患者。在臨床研究中，索磷布韋維帕他韋聯合利巴韋林12周方案在CTPB級的患者中SVR12為94%（82/87）6。索磷布韋維帕他韋可適用於肝纖維化程度F0-F4的所有肝功能狀態患者，可避免在臨床上肝纖維化評估不準確帶來的療效和安全性風險。相對而言，格卡瑞韋/呱侖他韋需要根據患者的肝纖維化分級及基因型等因素，分別採用8周/12周/16周等不同療程，臨床應用更為複雜。
另外，國外的臨床研究數據是否能夠完全適用於中國人群？在中國Ⅲ期臨床研究中，索磷布韋維帕他韋12周方案對基因1、2、6型C肝患者的SVR12均為100%，基因3型中除了最為難治的3b亞型伴隨肝硬化患者人群之外，其餘患者SVR12均達90%以上8。而格卡瑞韋/呱侖他韋的中國數據目前尚未發表。就目前的數據來看，索磷布韋維帕他韋有完整的中國Ⅲ期臨床研究數據，對中國HCV患者治療效果確切，有據可依，臨床應用更為放心。
自從DAA問世以來，基因3型就普遍被認為是較為難治的基因型。與歐美人群相比有很大不同，中國基因3型患者中Y93H耐葯位點突變僅1.6%，基因3b患者存在A30K耐葯突變的比例高達98%9。ENDURANCE-3研究顯示，存在A30K耐葯突變的初治無肝硬化基因3型患者，接受格卡瑞韋/呱侖他韋8周方案治療的SVR12僅為75%10。而索磷布韋維帕他韋受A30K的影響較小，對Ⅲ期臨床研究的匯總分析顯示，對初治無肝硬化基因3型患者，不論是否存在A30K突變，SVR12均達98%以上11。
圖2：基因3型存在A30K耐葯位點突變對不同方案的影響
真實世界臨床試驗因其具有較為嚴格的入選和排除標準，使得研究對象在很大程度上具有同質性；由於實際臨床中所遇到的患者較為複雜，不同個體之間存在很大程度的差異，這也使得臨床試驗的結果在實踐中存在著一定的局限性。所以DAA方案的真實世界應用數據能給到臨床很大的參考價值。
美國是最先使用不同DAA方案的國家之一，並且積累了大量的真實世界應用的經驗；其中，退伍軍人(VA)是美國最大的HCV治療中心，共為超過100,000名退伍軍人提供HCV治療12。在VA真實世界數據中，接受索磷布韋維帕他韋12周方案治療的患者，基因2型的SVR12為94.4%，基因3型為92%。與之相比，接受格卡瑞韋/呱侖他韋治療基因2型的SVR12為92.7%，其中8周方案的SVR12為92.4%；基因3型的SVR12為90.5%，其中8周方案的僅為86.1%12-13。
圖3：不同方案在美國VA真實世界中的療效對比
另外，Trio Health公司開發了一個網路（TRIO）技術平台專門用於收集和匯總真實世界患者的數據14。通過收集美國TRIO網路中2017.8-2018.4兩個泛基因型DAA方案的數據並進行比較，可以看出，對基因3型的患者，索磷布韋維帕他韋的療效優於格卡瑞韋/呱侖他韋15。
綜上所述，無論從臨床研究數據還是真實世界數據來看，對比格卡瑞韋/呱侖他韋，索磷布韋維帕他韋都顯示出明顯優勢（非頭對頭比較）。索磷布韋維帕他韋適合於肝纖維化程度F0-F4的所有肝功能狀態人群，對肝纖維化程度高的患者人群也能獲得高治癒率。相比格卡瑞韋/呱侖他韋需要根據患者肝纖維化分級及基因型等因素選擇8周/12周/16周的治療方案，索磷布韋維帕他韋12周固定療程可以簡化對患者的篩選與評估。同時由於索磷布韋維帕他韋不含PI所帶來的更好肝臟安全性，降低了治療過程中的肝功能監測需求，使得C肝治療前與治療中都變得更加簡單。
索磷布韋維帕他韋對於混合、未知等無法確定基因型患者及基因3型的患者，也有確切療效數據。同時，索磷布韋維帕他韋有完整的中國Ⅲ期臨床研究數據，對中國HCV患者治療效果確切，臨床應用更為放心。由此可見，索磷布韋/維帕他韋（丙通沙?）是目前治療中國慢C肝患者的首選，希望其在中國的廣泛應用能使得更多的C肝患者得到治癒，讓C肝清除早日在中國得到實現。
參考文獻：（可上下滑動查看）
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15.Curry,et al. ILC 2019, THU-127
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