全球現有可以使用的慢B肝兩種療法分別是核苷（酸）類似物（NAs）和聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN）。NA優勢是具有良好耐受性和有效抗病毒活性，PEG-IFN的優勢是有限療程、不耐藥以及持久治療後反應。
B肝探索cccDNA形成分子機制，美研究人員開發，新型生化系統
一、聚合酶抑製劑作用HBV原理
核苷類似物主要抑製的是HBV聚合酶，不直接影響cccDNA的活性。cccDNA，它在靜止的肝細胞中十分穩定，攻克其高度穩定性也是慢B肝研究熱門課題之一。一般情況下，在聚合酶抑製劑應用之後，cccDNA水準也會明顯下降，原因是細胞質中的HBVDNA合成受到了強烈地抑製，進而導致HBV的核衣殼向細胞核的再循環不足，從而從血液中傳入的病毒較少。
二、對cccDNA生物發生的機制見解
即便如此，應用這種療法（NA）來耗竭cccDNA也需要很多年時間。除此之外，如果病毒抑製不徹底，則可能出現抗病毒耐藥變體，這種現象更主要發生在第一代NAs，拉米夫定或阿德福韋。在HEP DART 2021大會上，美國普林斯頓大學劉易斯·托馬斯實驗室研究人員帶來了對乙型肝炎病毒 (HBV) cccDNA生物發生的機制見解。
研究人員介紹，B肝病毒是一種嗜肝病毒，可感染人類和黑猩猩。估計全球有20億人接觸過HBV，其中2.50-4億人為慢性感染者。每年約有 887,000 人死於與 HBV 相關的肝病。目前，慢性 HBV 感染無法治愈，患者需要終生接受抗病毒治療。
HBV慢性化的根本原因是共價閉合環狀DNA（cccDNA）的形成，它是通過修複病毒粒子傳遞到肝細胞的帶有病變的HBV松弛環狀DNA（rcDNA）而形成的。然而，目前對cccDNA形成的分子機制知之甚少。
三、新型生化系統開發意義
在大會上，劉易斯·托馬斯實驗室研究人員介紹已開發了一種新的生化系統，它可以在體外修複HBV rcDNA以形成cccDNA。研究人員使用這個生化系統，並檢查了修複rcDNA的每個單獨病變的分子機制。
之前已經確定了參與DNA滯後鏈合成的五種成分，它們在體外cccDNA中是必不可少的。研究人員現在已經確定修複rcDNA的正負鏈需要不同的因素。正鏈的修複需要所有五個因素，其修複類似於岡崎片段的成熟，而負鏈的修複只需要這五個因素中的兩個。研究人員還發現靶向這些因子的抑製劑可以在體外和/或細胞培養中抑製cccDNA的形成。
綜上所述，研究人員已經建立了一個生化系統，它可以用純化的人類蛋白質完全重建cccDNA的形成。提供了體外rcDNA修複的機制見解和阻斷cccDNA形成的潛在治療方法。
四、科學界還需深入了解cccDNA來尋找阻斷潛在療法
小番健康結語：最近兩年來，基因編輯技術應用於慢B肝新藥開發領域的潛力不斷被科學家提及，這種潛力主要指能夠直接靶向cccDNA，因此也稱其為cccDNA抑製劑。要注意一點，即便是目前全球比較前沿的相關醫藥技術也只能夠作為cccDNA抑製劑，而非cccDNA清除劑。
cccDNA在肝細胞核中高度穩定，科學界對cccDNA的形成分子機制以往知道得信息還很少，基於這一原因，本研究人員開發了這個新的生化系統，它是用來專門了解cccDNA形成的分子機制，以此來尋找阻斷cccDNA形成潛在療法。返回搜狐，查看更多
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