「中國製造」升華為「中國創造」，大陸抗癌藥迎來全球競爭的挑戰

5月19日午間，百濟神州腫瘤論壇舉辦了媒體圓桌會。會議有幸邀請到來來同濟大學附屬東方醫院李進教授、中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授、北京大學腫瘤醫院沈琳教授、復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授、百濟神州中國開發資深副總裁汪來博士，一起探討國內腫瘤的診治現狀、藥物研發及診療的發展趨勢。

Topic 1：中國高發瘤種的現狀和趨勢

中國高發瘤種區別於歐美的特點

李進教授：中國的腫瘤患者佔全世界的三至四分之一左右，中國的腫瘤現狀與西方的不同主要是指高發癌種的不同。在中國，肺癌的發病率與全球一致，位列第一，但是肝癌、胃癌、食管癌等腫瘤在中國發病率特別高。

其中，中國胃癌患者數量佔全世界的48%左右，而肝癌患者佔比更是超過一半。造成上述差異的原因首先可從流行病學的角度加以解釋：中國人的幽門螺桿菌感染率高，這個跟胃癌的發生關係密切，其次中國人比較喜歡吃臘肉、酸菜等醃製食品，這些不太健康的食品過多食用以及不良的飲食習慣都與胃癌的發病率有一定關係。中國的B肝患者比較多，而B肝患者人數跟肝癌的發病率有明確的關係。所以，未來我們中國的專家要特別關注關心中國人自己的腫瘤，特別是在高發病率的胃癌、肝癌、食管癌等幾大領域。

但這並不意味著我們對肺癌的關注度會有所降低，因為肺癌仍然是中國第一大惡性癌種。與此同時我們要把重視「被西方忽視的癌種」這一任務提上日程，為中國患者提供更多幫助，這是我們今後要重點開發的領域。

消化道腫瘤在診治方面與歐美髮達國家主要的差距以及目前患者還未得到滿足的治療需求

沈琳教授：在消化道腫瘤這一領域，其實中國跟國外的研究水準差距並不是特別大，因為國外這一類腫瘤疾病發病率較少。而現階段一項研究如果沒有中國的專家和中國的患者參與，那這一項目便很難取得突破性的進展。

目前造成國內外研究差距的很大一部分原因在於，不同國家對不同癌種的研發導向以及關注度不同。眾所周知，中國在實體瘤領域的研究和美國有較大差別，在五年生存率等數字方面也表現出一定差距。但是如果單看胃癌，中國的成績比美國要好，同時在目前尚無有效治療方法的食管癌領域成績基本持平。然而中國在胃癌領域的治療水準和日韓仍有差距，而這一差距主要體現在早診早治方面，而非晚期治療水準。

其次，從全球範圍來看，胃癌的治療水準整體偏低。在研究方面，西方國家一定會關心自己的高發腫瘤而忽視低發者。而如李進教授所言，中國的胃癌患者佔到全球將近一半，而其中三、四期患者佔比應該會遠超過一半，也就是說對於胃癌患者這個群體如果中國不嘗試改變現狀，我相信不會有人特別去關注這一癌種。有一些癌種比如結腸癌、非小細胞肺癌，中國即便不關注他們，世界範圍的其他同行也會持續關注並推動研究進步，然而在肝、食管、胃等領域則不然，這就是這一疾病領域的現狀。但如果中國現在開始關注並啟動研究，那麼中國與世界的差距應該不會太大，中國完全有能力追趕世界的腳步，甚至超越其他國家。

病人的需求是新的手段、新的藥物、新的產品、新的方法等等。目前中國在胃癌領域的治療手段非常有限——一、二線治療只能使得少數患者獲益，而更多的患者無法獲益，或者說在初期獲益後，後期病情又開始進展，目前尚無行之有效的辦法解決這些問題。因此，需要更多包括諸如非小細胞肺癌的個體化治療手段，才能讓病人生存實現最大範圍的跨越。

針對中國特殊疾病譜的需求，製藥企業諸如百濟神州如何開展適應症研發

汪來博士：縱觀腫瘤治療方法的進展，腫瘤治療經歷了從化療、靶向治療到免疫療法的發展。

化療在殺死腫瘤細胞的同時也會殺死正常細胞，但是因為腫瘤細胞生長快速的習性，化療在清除腫瘤細胞方面表現優異。

接著是靶向治療。靶向治療應用於肺癌治療領域非常出彩，因為它給病人比較長時間的獲益。但是相比之下，靶向治療應用於其他癌種有時候獲益時間相對較短。靶向治療的優勢在於它只針對腫瘤細胞，不傷害正常細胞。長此以往可能又會發生一個新的問題：接受靶向治療的病人都會複發、耐葯。

癌症病人需要看到一個治癒的希望，這就是免疫治療。免疫治療帶來的不僅僅是延長3到6個月生命的希望，更是給患者提供了一個「中彩票」的機會--使用PD-1有效的概率可能是1：20或者1：10，甚至更高；如何提高這一概率是整個製藥界共同面臨的一個巨大課題。百濟神州目前有大概十幾項臨床前的管線藥物，主要分為實體瘤和血液瘤兩類。在實體瘤領域的研究中，我們的研究基本都與PD-1有關。

百濟神州作為中國的企業，我們有責任也有信心，可以把本土研發的產品以及中國的PI推向世界。比如現在沈琳教授就是百濟神州面向全球的一個III期食管癌臨床試驗的牽頭PI，秦叔逵教授也是百濟神州在做面向全球的一個三期肝癌臨床試驗的牽頭PI。目前，百濟神州有7種在研臨床藥物，將在研藥物分別進行組合，會帶來非常多的可能性。

百濟神州不斷探索如何有效地把這些組合做好，如何針對中國的高發癌種做一些有針對性的試驗。我們希望與在座的各位研究者攜手，進一步推進這些研究。由於中國的臨床試驗也是最近5到10年才開始慢慢發展起來的，在這之前基本上沒有太多臨床試驗，所以在初期可能更多會借鑒國外的經驗。從試驗範圍來說，目前主要是區域性試驗，但是我相信在未來幾年中，會出現一個巨大的變化。尤其是在百濟神州目前的管線藥物進入臨床階段後，屆時會造就很多精彩的組合。

Topic 2：中國實體瘤研究的進展和趨勢

實體瘤領域的研究進展和未來趨勢

王潔教授：靶向治療的應用中，肺癌屬於比較幸運的一個領域。臨床數據顯示，肺癌尤其是肺腺癌，其發病率在最近這10年在不斷上升。女性肺癌患者，大部分罹患腺癌，而肺腺癌已經基本實現了精準治療。由於EGFR突變在亞洲地區的發生幾率比白人高，所以這10年中國的專家以EGFR為切入點做了非常多的研究，無論在針對EGFR驅動基因的新葯還是腦轉移、液體活檢方面都做了很多工作，在某些研究領域可以說中國是在引領世界。

所以「精準」可以稱得上是肺癌治療領域的一大變革。除了EGFR、ALK等驅動基因，新的靶點以及新的藥物在不斷發現和開發中，靶向治療在臨床中已廣泛應用，並且很多患者現在已經對靶向治療有足夠的認識，患者能夠從中得到真正的生存受益。所以對此部分驅動基因陽性肺腺癌患者來說，肺癌已經逐步變成一個慢性疾病，患者的中位生存時間已延長至三到四年。

另外一個領域是剛才談到的免疫治療。不得不承認在肺癌領域，中國的免疫治療相對滯後。國際上早在五、六年前已經開始啟動免疫治療的臨床試驗，目前已經取得包括聯合治療在內的多種成果：如免疫療法和傳統的化療聯合，免疫療法與抗腫瘤血管的新的方式聯合。

但是我對國內市場充滿信心，包括百濟神州在內的充滿情懷的公司，與臨床醫生、科學家攜手共進，加快步伐，在免疫治療領域奮力追趕。我覺得這一現象非常可喜，據我所知，目前國內已經有十幾家公司在做類似研究，包括多個腫瘤領域，涵蓋不同研發階段。所以可以採取彎道超車戰略，借鑒國外研究的亮點，規避國外研究不足，避免重蹈覆轍，直達要害，彌補研發上落後的幾年。

中國研究者擔任國際研究PI，參與全球研究

沈琳教授：中國的病人、醫生、研究者眾多，然而為什麼在國際上少有聲音？我想這不是我們不努力，而是有一些時代背景的原因。以前醫藥企業都將研發布局在國外，研發過程必然關注國外的專家、團隊以及國外高發的癌種。

而現在情況則不同，中國已經有自己的研發企業，中國專家擁有相對成熟的團隊，完全有能力來擔當國際上臨床研究項目的團隊長官者。國際臨床研究項目的長官者是建立在信任和資源的基礎上，資源來自於很多新葯研發企業。前幾年走得比較前的就是非小細胞肺癌，因為他們主要是針對EGFR群體，主要是針對亞洲人群和中國人群的需要，他們已經在國際上已經有一定影響力和話語權。但是相比現在中國的需求，我覺得還是不夠。

這幾年在結直腸癌上面，包括李進教授和秦叔逵教授在國際上也做了很多研究，獲得了一定認可。但是對於胃癌、食管癌、肝癌，特別是肝癌，包括秦教授做了這麼多努力，他入組的病人更多來自於中國。而中國肝癌病人非常有自己的獨特性，此時國際上的相關科研資源不在手裡就會受到很大影響。改變這種現狀的時代契機已經來了，研究者背後有資源的支持、製藥企業的支持、人才團隊的支持以及我們國家對於臨床研究，特別是新葯審評上面的一些政策改革，幾個方面通力合作正在改變我們所處的這個環境。

新葯審批是一個過程，還是需要更大跨步地走，需要政府、社會、研發企業、研究者以及醫院和很多管理機構共同的努力，才有可能推進我們國家的臨床研究，同時也能讓我們研究者成為國際PI。

國家加速藥品審批新政頒布對臨床試驗管理和品質的挑戰

李進教授：在臨床新葯研發過程中，中國的水準跟國際還是有一定差距，尤其是在創新藥物領域。國家和政府也意識到這是一個障礙，所以去年10月中共中央辦公廳和國務院一起召開會議，就如何促進中國臨床新葯研發頒布了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，隨後相關的國家藥品註冊、登記部門也在一些政策上做出了相應的調整。我們可以看到國家層面正在不斷頒布新的政策，推動我國新葯研究和臨床開發。

中國需要從「製造」變為「創造「，只有創造才能引領世界，在製藥行業也是一樣。國家頒布這些政策，對於未來讓中國的企業，特別是生物製藥企業，能夠引領世界潮流，起著一個非常巨大的推動作用。

任何事物都不是一蹴而就的，國內新葯審批、研發和批準上市的過程過於漫長，是個長期以來困擾我們的難題，不可能在幾天之內解決。但是，這個需要引起國家有關政府部門的高度重視，例如人類遺傳辦的審查時間過長的問題，不少政協委員提出了議案，督促解決。特別是這次中美的貿易糾紛之後，中國政府有關部門要充分認識到推動中國創新藥物研究的緊迫性，這是應該提升到政治高度來對待的。我們應該通過學術進步，推動中國創造，實現偉大的中國夢的理想。

Topic 3：提升腫瘤創新葯的可及性

本土創新對患者的獲益

吳小華教授：創新是每一個企業及醫生必須要具備的競爭力。其實在中國，醫藥創新有很好的機遇。

首先從巨集觀環境來說，中國患病人口基數大。其次，中國病人在包括靶向治療等領域有特殊性，比如宮頸癌發病率很高，卵巢癌基因突變率相對其他國家高一點。再次微觀到患者，擁有本土研發的創新葯，調整藥品價格，提升藥品的可支付性，這樣藥品不僅會佔領本土市場，甚至會走向世界市場。最後，創新企業的加入可以打造患者、醫生、企業的三贏局面，惠及病人，利好企業，促進國家發展。

創新葯在可及性方面仍待滿足的需求

王潔教授：政府的推進，通過高屋建瓴的政策層面的改變，助力醫生在第一時間把新葯推向臨床階段。近年來，我切身體會到政府所做出的改變，以ALK抑製劑為例，幾年前新葯的臨床研究，一定要經歷大量的臨床研究。但當時克唑替尼審批的時候，前葯監局開天闢地的基於I期、II期臨床研究198名中國患者的數據，就批準上市了。但上市的附加條件是上市後必須要進行一些後續研究。自此之後，針對一些早期臨床研究，只要明確靶點，針對受試者有一個非常好的伴隨診斷，藥品就可以很快就能上市。這一進步非常可喜。

當然我們也期待，在未來可以實現更多藥品的「寬進嚴出」，注重品質把控。除此之外，還需要包括臨床醫生、科學家、製藥公司、政府部門在內的利益相關者，制定有效的指南、共識，來規範行為，不能因為「寬進」就忽視了對品質的要求，給病人及國家帶來更大損失。

企業方如何發揮作用，提升創新療法可及性

汪來博士：第一個肯定要強調的是機遇。七年多以前百濟神州創建的時候，我們看到的是兩個剛需、一個條件。

首先，當時中國經濟高速發展，百姓生活水準的提高，對健康的需求也越來越高，用藥變為一個剛需。當時，中國很多好葯進不來，所以這是一個民生的需求。

另外一方面是一個經濟增長的需求。中國以前是低端製造業，現在隨著人力成本的增加，低端製造業也離開了中國。那麼，新的經濟增長點在哪？其中一個大有可為的產業我認為就是生物製藥行業。這是我們在7年前注意到的第二個剛需。

「一個條件」是指做任何一個產品都得有人才，外資企業在中國建立分公司、CRO公司的創立以及不斷吸引海歸人才，創造了一大批人才，再加上中國本土這些醫生們，從事醫藥事務的人。所以有了這個人才庫，有兩個剛需條件，在7年前我們覺得可以做這個事。但是我們也不知道中國什麼時候政策能變化，因為原來中國一個新葯哪怕進入臨床這塊，大分子要兩年多，小分子要一年多，這個太慢。而且每過一關之後還得審批，審批之後最後上市又得花兩三年。所以如果沒有政策的變化，那沒有辦法在中國很好進行新葯的研究。所以從2015年開始一系列的變化，給我們帶來的是極大的一個進步，是一個不可多得的機遇。

挑戰是什麼？現在中國新葯不缺，有好多葯臨床前很紮實，有很多人能夠從實驗室生產出各種各樣的小分子、抗體等等。但缺的是有效臨床資源；這三方面第一個是藥廠。第二個是醫院，好的臨床實驗中心並不是特別多。第三個是政府部門，特別是CDE/CFDA，雖然他們在快速的增長，但也跟不上中國現在一批湧進來的藥物。所以我唯一擔心是有些廠家過於激進，最後可能導致一些重大的醫療事故。

整體來說，肯定是機遇更多，也肯定有挑戰，這個挑戰我希望一點就是穩中求進，而不是一味的冒險。

媒體問答環節

記者：請問吳小華教授，相對其他癌種的藥物，我們看到卵巢癌很長時間沒有一線的重磅新葯，但現在對PARP抑製劑給予很高的期望，去年的時候也提交了PARP抑製劑在中國的上市申請，百濟神州前兩天也有患者入組了PARP抑製劑的三期，您如何看待PARP抑製劑未來在臨床一個應用的前景？

吳小華教授：卵巢癌有兩個詞可以形容它—「隱形的殺手」、「難以治癒」，卵巢癌患者往往有家族病史。對於卵巢癌來說，真正的靶向藥物是PARP抑製劑，它對胚系突變和體細胞突變都是有效的。有數據顯示，PARP抑製劑的維持超過15個月左右。百濟神州也在進行PARP抑製劑的研發，在維持治療方面有很好的效果。BGB-290試驗的特點在於I期臨床顯示了很大的有效性，而且它的毒副作用特別低，這是我非常看好的。

免疫治療在非小細胞肺癌中取得顯著的成績，現在可能關注的是免疫治療時代如何選擇聯合治療。您認為化療聯合免疫聯合的話，我們需要考慮哪些因素？白蛋白紫杉醇在這一聯合中又將發揮什麼作用？

王潔教授：免疫治療的確在肺癌，尤其非小細胞肺癌進展非常快速。但我始終認為免疫治療最嚴峻的挑戰是尚未找到強有力的預測因子，把有效的患者篩選出來，接受治療。剛才汪教授談到，免疫治療有可能給一部分患者帶來長期的生存，甚至治癒可能，但具體是哪一部分病人會受益，需要進一步探尋一個獲益組預測標誌。希望這一標誌如靶向治療，檢測出來基因突變可以告訴患者可能70%、80%有效。現在的PD-L1表達和腫瘤突變負荷，儘管看到希望，但是它們均有局限性，真不是非常完美的預測標誌。

根據現在的臨床研究，高表達PD-L1，單葯治療就可以。根據目前的指南、臨床試驗，沒必要去做聯合化療。但是如果PD-L1是陰性或者低表達的，患者就會首選聯合治療。

聯合化療過程中要關注安全性、耐藥性等問題，儘管我們說一部分患者可能會帶來長期的生存，但是依然面臨著耐葯。怎麼樣克服耐葯？這是非常重要的問題。白蛋白紫杉醇與免疫治療聯合具有的潛在優勢，還需要未來更多研究證實。

在眾多化療藥物裡，現在有PD-1、 PD-L1抗體和培美曲塞、紫杉醇類藥物的聯合，還有正在進行臨床試驗的白蛋白紫杉醇的聯合。所以這些研究結果出來後，看到臨床數據的同時，能夠有標本去做轉化的研究，除探索高效的預測標誌，還能明確不同的聯合藥物，給藥方式的優選，使免疫治療能真正實現精準預測，精準打擊。