熱點解讀：病毒能否誘發阿爾茨海默病？

阿爾茨海默病(AD)與病毒，細菌，真菌等傳染性因素的相關性研究非常多，但該領域卻一直被排斥在主流研究領域之外。這其中的原因是多方面的。

早在六十多年前Sjogrend等人就推測微生物與AD的病理過程相關。在這之後也有數百項研究發現AD與各種細菌，病毒，真菌等微生物感染具有相關性。至於病毒的相關性研究也非常多。

1997年曼徹斯特大學的Itzhaki及其同事發現腦內的HSV-1是AD的一個相關性很強的風險因素，而且科研人員也在澱粉蛋白斑塊中找到了HSV-1。而且在2014年，L?vheim及其同事發現AD患者的腦內抗HSV-1抗體的水準更高。之後科研人員又發現AD患者的腦內含有更多的HHV-6。

除了這些病毒，科研人員也發現過Epstein-Barr，巨細胞病毒等其他病毒與AD的相關性。

但該領域的研究也存在一個比較大的問題，因為相關性並不等於因果關係。也就是說即使發現了這些病毒與AD具有相關性，我們也很難解釋到底是這些病毒/細菌/真菌導致了AD，還是AD使這些病人更容易感染這些病毒。

另一個問題在於很多病毒感染其實存在很廣泛，比如到70歲的時候大概90%的人會感染HSV-1，而且到三歲的時候幾乎每個人都會感染HHV-6。而AD的發病率以及發病時間與之存在較大差異。

除此之外，其實該領域也缺乏比較深入的研究，比如關於具體機制的研究比較少。因此儘管該領域的研究非常多，但整個AD學界對該領域一直不太重視。

所以前幾天看朋友圈有人轉關於這篇剛發表在Neuron上的論文[1]的相關報導的時候，我的第一反應是國內外的媒體又開始對論文進行過度解讀了。但實際上這篇文章比我想像的要重要的多。

文章解讀

雖然這篇文章沒有直接證明AD與傳染性因素的直接因果關係，但卻比以往的研究更進一步。

這篇文章的特別之處在於最初作者並沒有刻意去尋找腦內的病毒(至少從論文的行文邏輯上看是這樣的)。作者分析了622位死亡時患有AD的病人，以及322位健康人的大腦。

他們首先分析了健康人與那些在去世前未出現認知功能障礙的preclinicalAD病人的腦內基因活性，分析了類似內嗅皮層以及海馬體這樣的容易遭受神經元損傷區域的基因表達差異。希望通過這兩組樣本的對比來尋找那些可能參與疾病過程的基因。

之後他們鑒別出了這其中的關鍵驅動基因，而這些基因正是與AD相關性非常高的基因，比如APP，PICALM,以及ABCA1。但是更為重要的是，他們發現這些關鍵基因存在一系列共有的啟動子，這些啟動子均具有C2H2鋅指蛋白轉錄因子的結合序列。

而這些C2H2-TF與病毒生物學高度相關，比如C2H2-TFSP1能夠結合Epstein-Barr病毒蛋白，調控HIV基因的轉錄，促進人cytomegalovirus的複製。

但接下來的問題是，病毒是否能夠驅動AD相關調節網路？而且到底是一種特定病毒，幾種病毒，還是所有病毒都能夠導致這種效應？也就是說是不是只要是病毒感染都能夠引發這種反應？

為了弄清楚這一問題，科研人員開始尋找AD與病毒RNA和DNA的相關性。而他們發現HHV-6A以及HHV-7更傾向於出現在前額葉皮層以及顳上回。但需要注意的是這一相關性並不是在所有的樣本分析中都存在，比如來自MemoryandAgingProjectatRush的AD樣本以及對照組樣本中就沒有發現病毒載量的差異。

但是這些病毒在腦中能夠產生什麼作用呢？接下來研究人員通過病毒數量性狀基因座分析來研究宿主基因與病毒豐度的相關性。他們發現了HHV-6A與多種基因的相關性，而這其中的很多基因與免疫系統功能相關。接下來他們比對了前額葉皮質，顳上回，海馬旁回，以及額下回四個區域的病毒豐度與宿主基因的相關性，他們發現HSV-1,HSV-2,以及HHV-6A這三種病毒均能夠調控這幾個區域的宿主基因。

而在這些被調控的基因中，最常見的基因包括編碼BACE1，Fynkinase以及PPAR-γ的基因，這些基因都已被發現與AD的病理過程高度相關。而對於HHV-6A，其調控的基因還包括其他一些與澱粉蛋白相關的基因，比如presenilin1,clusterin,Bin1,以及PICALM。

HHV-6A能夠調控AD相關基因

最後研究人員通過轉錄組測序發現，病毒與神經元缺失相關，而且這一相關性與編碼具有神經保護作用的miR-155的基因抑製有關。而且敲除miR-155基因的APP/PS1小鼠形成的澱粉蛋白斑塊更大，這也提示病毒可能會直接影響澱粉蛋白斑塊的形成。

意義

其實可以很明顯的看到，這項研究仍然沒有回答病毒是否是導致AD的元兇，因此一些媒體報導中關於該項研究找到了AD的元兇的說法是不準確的。

但無論病毒/細菌/真菌是否是導致AD的元兇，通過該研究也可以很明顯的看出，感染性因素與AD的病理過程高度相關。到底這些因素是否直接導致AD，還是加速AD病理過程的一個因素還需要等待後續的研究。

而且很明顯這些傳染性因素並不會參與所有AD患者的病理過程。可以拿我比較熟悉的癌症來舉例。癌症的風險因素非常多，比如抽煙、飲酒、HPV等病毒感染、輻射、接觸某些化學物質，以及攜帶諸如BRAC等基因突變，都有可能增加正常細胞癌變的風險，導致腫瘤的形成。

而AD也同樣可能會存在多種風險因素，比如家族遺傳(FAD)，比如以上研究中的感染性因素，都有可能影響AD的病理過程，甚至直接導致AD的形成。

而且我也不覺得這項研究能夠否定澱粉蛋白假說，甚至可以說該項研究中關於miR-155的研究也一定程度上肯定了澱粉蛋白假說。其實在很早之前科研人員就懷疑beta澱粉蛋白具有抗微生物作用。這一系列的調控過程是否是為了提高澱粉蛋白水準來對抗病毒感染，現在也不太清楚。關於澱粉蛋白假說以及其他理論可參見之前的兩篇文章：阿爾茨海默病的謎團，阿爾茨海默病的新葯研發困局。

但毫無疑問，在無數的AD藥物臨床試驗接連失敗之後，該項研究確實能夠為AD的早期乾預提供新的思路。