阿爾茨海默病的真正元兇可能是它

阿爾茨海默病和皰疹病毒

1907年，德國精神病學家Alois Alzheimer報導了一個病例，記載了一位出現健忘、幻覺和妄想的50歲女性，這就是後來以他名字命名的疾病——阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease, AD）。Alzheimer注意到這名女性的大腦出現了一些奇怪的腫塊，或者說是斑塊，這些斑塊則「是由一些未知的物質沉積引起的」。80年後，這種神秘物質的面紗被揭開，它們被發現是一種蛋白質，稱為澱粉樣蛋白β（Amyloid beta, Aβ）。雖然很小，但這些蛋白聚集成簇後，會對神經元細胞產生毒性，這些斑塊也是AD的特徵之一。

圖片來源：Alzheimer』s Association

澱粉樣蛋白β在AD發病過程中扮演的角色之謎

那這個Aβ蛋白在大腦中到底起什麼作用呢？有許多研究都認為這個蛋白就是一種沒有任何益處的有害分子。關於AD起因的假說之一，澱粉樣蛋白級聯假說認為澱粉樣蛋白的聚集會干擾突觸的活性，進而引發一系列的下遊不良後果，如神經細胞內和神經細胞間的功能紊亂，並最終引起細胞死亡。

但是也有的人們發現，事情並沒有這麼簡單，Aβ可能扮演著一個非常重要的角色——免疫系統的工兵，它可以保護神經元細胞免受傳染性微生物的侵襲，尤其是皰疹病毒。神經學家Moir和他的團隊發現，能夠表達更多Aβ的小鼠可以更有效的抵禦抵禦皰疹病毒（HSV-1）。在細胞實驗中，使用另一種皰疹病毒HHV-6，也得到了相似的結果。

圖片來源於網路

這一研究結果為AD起因的另一假說提供了新證據，即病原體假說。其支持者認為，病原體可能誘導神經細胞產生了Aβ聚集和神經纖維纏結（NFTs），或者神經細胞在抵抗這些病原體時發生了Aβ的聚集。《柳葉刀》雜誌在1997年刊登了一項研究，對於攜帶ApoE ε4突變又同時感染HSV-1的患者來說，他們患AD的風險比僅具有此突變或僅感染HSV-1的患者高12倍，暗示著皰疹病毒才是AD起因的罪魁禍首，但這一結論與主流的澱粉樣蛋白級聯假說背道而馳，因此也招來了諸多非議。

Moir的研究在動物身上則更進一步的揭示了Aβ和皰疹病毒之間的關係。具體的過程可能是，作為免疫系統的一部分，Aβ能大量的附著在病毒表面，並形成一個牢籠，然後將病毒牢牢鎖在籠子裡面。這本身是一個抵禦病毒的有益過程，但如果持續的時間過久，就會導致斑塊的形成。從這個方面說，Aβ依然是AD發病的核心，但它的形象不再是一無是處的惡魔，只是因為病毒的入侵，並引發了長時間聚集。

一個有意思的現象是，Aβ不僅僅存在於人類身上，它也在許多脊椎動物身上出現。這個蛋白第一次出現是在4億年前，而這個時間大概也是皰疹病毒家族第一次出現的時間。如果不是巧合，那就是說可能在昆蟲出現以前，這一對冤家就已經開始了貓鼠遊戲。

雖然他們之間有這樣的關係，但並不是說AD就具有傳染性；也不意味著感染皰疹病毒就會患上AD。畢竟，HSV-1和HHV-6是非常常見的，三分之二的人會感染HSV-1，表現為唇皰疹，而HHV-6更是幾乎每個人都會被感染。

對於抗AD新葯研發的啟示

如果說皰疹病毒是造成AD的罪魁禍首，那麼對抗皰疹病毒的藥物是否能夠保護這些患者呢？

兩個來自台灣的研究顯示出了這樣的可能性。今年早些時候發表的一篇研究跟蹤了78000名台灣人，發現感染皰疹病毒VZV的個體，比健康人患癡呆的風險高11%；而抗病毒藥物的治療可使其患AD的風險比不治療的個體低45%。

另一項研究納入了8000名感染了HSV-1的患者，10年的跟蹤表明，他們患AD的風險比未感染的個體高2.5倍，但同時，接受了抗病毒治療的HSV-1感染者，其AD的風險降低了90%。這也是迄今為止最有力的流行病學證據。

在藥物開發上，這是一條全新的思路。此前，科學家和製藥公司花費大量的時間和財力，用於尋找能夠清除Aβ的藥物，但這條路帶來的都是災難性的失敗。2002年以來，全球各大知名葯企投入超過2000億美金用於抗AD的新葯研發，但最終成功上市的的藥物僅有1個；這些折戟沉沙的企業包括輝瑞、強生、羅氏、禮來、默克和武田製藥等……眾多企業更是停止了此類新葯的研發，信心也備受打擊。面對這些失敗的案例，我們應該思考一下，Aβ的作用到底是什麼，以及它和皰疹病毒之間的關係是什麼，或許他們的答案才是打開那扇門的鑰匙。

參考資料：

1. Biochem Biophys Res Commun. 1984 May 16;120(3):885-90.

2. https://www.massgeneral.org/neurology/researcher_profiles/moir_robert.aspx

3. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30526-9

4. J Clin Psychiatry 2018;79(1):16m11312

5. Neurotherapeutics. 2018 Apr; 15(2):417-429.

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