阿爾茨海默症 ：阿爾茨海默病是一種感染反應嗎？

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一項相對較新且仍有爭議的理論表明，這種疾病可能是由病原體引發的。

人們變老了最害怕的是什麼？答案是阿爾茨海默病。事實上，2014年在英國進行的一項民意調查發現，三分之二的50歲以上的人擔心患上癡呆症，這主要表現為阿爾茨海默病，而只有10％的人擔心患上癌症。

他們害怕這種疾病是有充分理由的：在某些地方，阿爾茨海默病是導致死亡的主要原因，預計到2050年，阿爾茨海默病患者的數量將增加兩倍。然而，它也是少數幾種無法治療、預防或治癒的主要疾病之一。2002年至2012年間，99.6％的阿爾茨海默病藥物在臨床試驗中失敗，從那時起，似乎有希望的多種治療方法在試驗中取得了令人失望的結果。儘管有成千上萬的科學家正在進行阿爾茨海默病研究，但自2003年以來，美國食品藥品監督管理局未批準新的阿爾茨海默病藥物。

阿爾茨海默病的特徵之澱粉樣斑塊

現有的藥物主要是尋求抑製β澱粉樣蛋白。在過去的幾十年中，大多數研究人員一致認為β澱粉樣蛋白的異常產生會引發阿爾茨海默病中發生的神經變性。然而，藥物的反覆失敗似乎表明所謂的「β澱粉樣蛋白假說」可能不完全正確。對這一假設的堅定信徒斷言藥物有缺陷或者沒有在適當的時間給患者服用，在人們開始表現出阿爾茨海默病的癥狀之前幾十年，β澱粉樣蛋白聚集體已在腦中形成。

時間將證明這一主張是否成立，因為像A4研究所測試的藥物可以降低老年人β澱粉樣蛋白的產生，這些老年人有阿爾茨海默病的風險但尚未出現癥狀。與此同時，至少有必要考慮β澱粉樣蛋白可能不具有內在病理性的。需要明確的是，過量的 β澱粉樣蛋白確實有助於阿爾茨海默病，但將 β澱粉樣蛋白定性為在大腦中的唯一功能是引起疾病一種蛋白質是錯誤的。

此外，這種觀點不僅僅是推測性的。根據最近有實證支持的假設，β澱粉樣蛋白實際上可能是大腦用來對抗阿爾茨海默病的潛在原因（如病毒、細菌和真菌等病原體的感染）的工具。許多不同的病原體與阿爾茨海默病有關，已被廣泛研究的是單純皰疹病毒1型（HSV-1）。部分是因為它是經口傳播的，這種病毒非常普遍，存在於世界上超過67％的50歲以下的人群中。HSV-1的直接影響大多是無害的，大多數被感染的人顯示為唇皰疹，有些甚至從未表現出任何癥狀。

單純皰疹病毒1型

但是在1997年，由曼徹斯特大學（University of Manchester）的Ruth Itzhaki領導的一組科學家發現，攜帶APOEε4基因（這一基因本身就與阿爾茨海默病有關）的HSV-1感染者具有更高的發展這種疾病的風險。最近，Itzhaki和她的同事發現，HSV-1導致感染細胞培養中β澱粉樣生成量的顯著增加，而且90%的β澱粉樣斑塊含有HSV-1的病毒DNA。到目前為止，大量的研究已經證實了HSV-1和阿爾茨海默病之間的關係，但不是因果關係。

然而，在過去的幾年裡，正在哈佛醫學院Rudolph Tanzi和Robert Moir實驗室進行研究的William Eimer已經找到了HSV-1引發阿爾茨海默病跡象的因果機制。特別是，Eimer和他的同事證明β澱粉樣蛋白與HSV-1表面結合併形成原纖維，以便在病毒粘附於大腦細胞之前捕獲病毒。在Eimer的研究中，表達較高濃度β澱粉樣蛋白的小鼠比正常嚙齒動物能更有效地對抗病毒。

Eimer的研究結果與抗菌保護假說（antimicrobial protection hypothesis ，APH）一致，該假說認為β澱粉樣蛋白在正常濃度下產生時實際上起著積極的作用：它可以保護大腦免受病原體感染。APH假說 源於發現β澱粉樣蛋白與稱為LL-37的抗菌肽非常相似，LL-37是許多不同生物體中發現的古老免疫系統的一部分。β澱粉樣蛋白本身是一個非常古老的蛋白質，它可能在5.4億到6.3億年前進化而來，在各種脊椎動物中保存得非常好。因此，β澱粉樣蛋白可能對抗HSV-1很長一段時間了。

抗菌保護假說

提出APH假說的神經科學家Tanzi和Moir指出，許多抗菌肽如β澱粉樣蛋白調節了幾種免疫途徑，從而影響大腦對病原體感染的反應。（例如，這些肽可能調節細胞死亡過程。）當這些途徑長期過度激活時，大腦會發炎，Tanzi和其他研究人員認為這是阿爾茨海默病進展過程中最重要的階段。實際上，炎症可能會引發晚期阿爾茨海默病患者大腦中普遍存在的細胞死亡。具有諷刺意味的是，β澱粉樣蛋白的活性最終會損害大腦，因為它試圖減輕感染的危害，而不是加劇它們。

APH假說仍然備受爭議。倫敦大學學院（University College London）的分子生物學家John Hardy 認為，如果疾病實際上是由病原體引起的，那麼斑塊會更廣泛地分布在阿爾茨海默病患者的大腦中。此外，他說，阿爾茨海默病患者中很小一部分（但數量很大）遺傳了這種疾病，因此致病性感染不能完全導致這種疾病。Moir也承認，我們仍然不確定病原體是阿爾茨海默病的病因還是結果。這種疾病通過削弱血腦屏障使大腦更容易受到感染，因此感染可能實際上發生在患者已經患有阿爾茨海默病之後。

最終，如果抑製感染的藥物可以治療或預防阿爾茨海默病，APH假說將獲得更多支持。事實上，已有證據表明這些藥物可能有效。2011年，Itzhaki和她的同事們發現，抗皰疹藥物阿昔洛韋（acyclovir）可以降低感染HSV-1的細胞培養物中β澱粉樣蛋白的水準。去年，一項涉及34,000多名台灣患者的研究發現，感染HSV-1的人患癡呆症的可能性是未感染者的2.56倍，但接受HSV-1治療的患者將患阿爾茨海默病的風險降低了80％以上。

也許如果研究人員認真考慮病原體的作用並更仔細地研究它們與β澱粉樣蛋白的相互作用以及血腦屏障的作用，那麼我們最終將能夠打破目前尋找治癒方法的僵局。在哈佛醫學院的Tanzi實驗室，我們正在積極尋求這些途徑，開發用於評估涉及三維細胞培養模型的病理生理機制的尖端技術（更貼切地稱為「阿爾茨海默病綜合征」）。只有通過這些創新的方法，我們才能加速新的治療方法的發展，以尋求治療和最終根除這種神秘的疾病。