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ChIP-seq發現阿爾茨海默病的乙醯化失調

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近日,英國埃克塞特大學的研究人員鑒定了阿爾茨海默病患者大腦組織中的賴氨酸H3K27乙醯化,這是增強子和啟動子激活的標誌物。他們發現,患者的組蛋白乙醯化廣泛失調。

阿爾茨海默病(AD)是一種緩慢起病且不易發現的神經系統退行性疾病。目前,我國阿爾茨海默病的發病率為5%,患者有600萬左右。儘管各種基因的變異與早發性AD和遲發性AD有關,但人們懷疑表觀基因組也在疾病發展中起作用。

近日,英國埃克塞特大學的研究人員鑒定了阿爾茨海默病患者大腦組織中的賴氨酸H3K27乙醯化,這是增強子和啟動子激活的標誌物。他們發現,患者的組蛋白乙醯化廣泛失調。這項成果發表在《Nature Neuroscience》雜誌上。

文章的通訊作者Jonathan Mill表示:「我們的研究為組蛋白乙醯化的廣泛變化提供了令人信服的證據。儘管還需要更多的工作來探究組蛋白乙醯化是原因還是結果,不過有意思的是,改變組蛋白乙醯化的藥物是治療阿爾茨海默病最有希望的新方法之一。」

這項研究的對象是24名阿爾茨海默病患者和23名年齡匹配的對照,所有個體均有著西歐的血統。研究人員利用染色質免疫沉澱測序(ChIP-seq)來定量這47個內嗅皮質樣本中H3K27ac的水準,此大腦區域在阿爾茨海默病發展的早期受到影響。

總的來說,平均每個樣本產生了3000萬個測序讀數,這使得研究人員能夠鑒定出超過18萬個H3K27ac峰,然後在另外兩個數據集中進行驗證。其中,AD病例和患者之間有4,162個峰存在差異乙醯化。

他們對這些差異乙醯化的峰進行注釋,包括高乙醯化和低乙醯化。最明顯的高乙醯化出現在SOX1和TEX29基因,而最明顯的低乙醯化出現在ZNF680基因。

許多峰也可以追溯到參與AD發病的基因附近的區域。例如,一個高乙醯化峰位於MAPT基因附近,這個基因編碼了微管相關蛋白tau。研究人員指出,tau蛋白被認為在AD標誌性神經原纖維纏結的發展中起關鍵作用。

類似地,β-澱粉樣前體蛋白(APP)基因的下遊發現了低乙醯化峰。他們同樣注意到PSEN1和PSEN2附近的高乙醯化,這些基因編碼γ分泌酶複合物的一部分,幫助APP產生?β-澱粉樣蛋白(Aβ),並與早發性家族性AD相關。

研究人員證實,這種與AD相關的乙醯化差異與MAPT、APP、PSEN1和PSEN2有關。由於研究隊列中存在散發性AD,他們認為家族性和散發性疾病的發展也許存在類似的過程。

第一作者、倫敦國王學院的Sarah Marzi表示:「影響許多基因活性的改變都與阿爾茨海默病的病理特徵強烈相關。有趣的是,我們的結果表明這種疾病的家族性和散發性形式有著共同的機制。」(生物通 薄荷)

原文檢索

A histone acetylome-wide association study of Alzheimer』s disease identifies disease-associated H3K27ac differences in the entorhinal cortex

Nature Neuroscience volume 21, pages1618–1627 (2018)

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