帕金森治療新策略，有望2022年臨床試驗

生物探索

編者按

帕金森（PD）是一種發病率僅次於阿爾茲海默症的神經衰退性疾病，是威脅中老年人健康和生命的「第三殺手」。近日，《Science Translational Medicine》期刊發表一項最新研究揭示了一種小分子，有望阻止PD進展。

帕金森患者大腦中的免疫細胞會表達NLRP3炎性小體（inflammasome，綠色）。（圖片來源：昆士蘭大學）

帕金森作為全球第二大常見的神經衰退性疾病，影響著約2%的60歲以上人群。這一疾病的特徵是大腦黑質區域中多巴胺能神經元的變性死亡、慢性神經炎症、線粒體功能障礙以及由α-突觸核蛋白錯誤摺疊形成的路易小體的過度累積。

發表於《Science Translational Medicine》期刊的這一最新研究由昆士蘭大學的科學家們完成。他們以PD小鼠為模型證實，α-突觸核蛋白累積會促進大腦小膠質細胞發生炎症反應。而口服抗炎葯可以改善小鼠的運動機能，減緩神經炎症、損傷以及α-突觸核蛋白累積。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4066

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免疫系統過度活躍

雖然目前的治療方案可以改變患者的癥狀，但是並沒有解決疾病本身。「PD的現有療法，包括左旋多巴製劑和深部腦刺激，可以控制癥狀，但是對病理卻幾乎沒有影響。」 團隊負責人、Trent Woodruff副教授表示道。

在帕金森早期，患者的大腦中小膠質細胞中會發生慢性炎症。在最新研究中，Trent Woodruff團隊發現，NLRP3炎性小體在患者大腦中表達上調，特別是多巴胺能細胞喪失部位。慢性NLRP3激活可能是驅動PD病理學和多巴胺能神經變性的關鍵機制。

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小分子抑製劑

不同於傳統的治療策略，即阻止有毒蛋白的累積，Trent Woodruff團隊試圖採用一種替代療法——專註於大腦中的小膠質細胞（負責清除大腦中的有毒蛋白）。對於帕金森這類神經性疾病而言，免疫系統可能會過度活躍，進而引發炎症和大腦損傷。

研究人員選擇了小分子抑製劑MCC950（最初稱為CP-465773，一種含磺醯脲的化合物，是IL-1β翻譯後修飾過程的抑製劑），用於檢測阻斷NLRP3活化的效果。他們以小鼠為模型證實，每天口服一次MCC950可以阻斷大腦中小膠質細胞炎症小體NLRP3的激活，阻止腦細胞的損失，從而顯著改善運動功能。

「MCC950可以阻斷NLRP3激活，能夠有效『冷卻大腦』，降低小膠質細胞炎症活動，讓神經元正常運作。我們的研究結果表明，NLRP3炎症小體在在嚙齒動物的PD樣病理學中發揮關鍵作用，有望作為一種可行的治療靶點，可減輕神經毒性α-突觸核蛋白累積和多巴胺能神經元損傷。」研究人員解釋道。

他們計劃改良這一候選藥物，並希望在2020年開展臨床試驗。「MCC950對中樞神經系統抑製NLRP3的效力和特異性，結合其長期給葯後的神經保護功效和安全性，使其成為潛在的候選藥物。」 Trent Woodruff解釋道。

責編：風鈴

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參考資料：1）Parkinson』s Disease Drug That Cools 「Brains on Fire」 Could Enter Human Trials in 2020

2）Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration in mice

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