「強心-利尿-擴血管」這口號是怎麼來的，又是怎麼沒的？

轉自孔較瘦

我們中國的臨床醫學教育頗為有趣，就學製而言，有三年製、五年製、七年製、八年製、九年製、5+3年製、5+5年製、5+3+3年製。就生源而言，中醫既可以招收文科生也可以招收理科生，而西醫僅招收理科生。也許後者是認為藥物配比中許多東西需要數理化的知識，但他們忘記了其實醫學更多的是背誦和傳承。理科生背誦的能力或許略低於邏輯思維，但在醫學院校內卻不得不硬著頭皮去記。我們自擬的一些口訣對於增強印象頗有幫助，如甲亢的癥狀，我們歸結為「眼突頸肥脾氣粗，好吃懶做不長肉」，而外傷性血氣胸處理原則為「輸血點滴抗休克，鎮靜鎮痛抗感染」，當然也有一些口訣稱得上是「故老相傳」，如心衰治療的經典口號「強心-利尿-擴血管」，幾乎每一個上過內科學都耳熟能詳。但實際上，我們去翻閱教科書、工具書、臨床指南，卻很難找到這一句朗朗上口的口號。

那麼問題來了，「強心-利尿-擴血管」這口號是怎麼來的，又是怎麼沒的？

心衰曾被比喻成希臘神話中的九頭蛇，稱作「醫學九頭蛇」（medical hydra），我國的《山海經》《楚辭》《西遊記》中也有九頭鳥、九頭蟲的怪物，不管哪一部書裡，九個頭的都不是好東西。在這一點上，希臘神話和我們是有共識的，所以「醫學九頭蛇」絕非是美稱。1999年美國NIH Lenfant C對心力衰竭所作的廣義定義也摻雜了些許人文情懷：「心臟永遠是在生命、愛和文化的真正中心，當心臟衰竭了，這是最大的災難。」自從世間有了人類，心衰便如影隨形，但在漫長的歷史長河中，無數人死於該疾病。我們將心衰命名為絕症似乎一點也不為過，因為時至今日，它們依然是心血管疾病最後的戰場。

九頭蟲與大聖鬥智鬥勇

前不久我曾經撰文「洋妞是西方的妞，洋地黃是西方的地黃嗎」八卦了強心藥洋地黃的發展史。自230年前的1785年始，英國William Withering證明了洋地黃的強心作用。此後，在較長的一段時間內，洋地黃一直是心衰患者治療的依靠。然而，患者仍然有較重的水腫，所以醫學九頭蛇（medical hydra）中「hydra」也是富含水分的意思。直到20世紀50年代，開始有了強力利尿劑和血管擴張劑，心衰的血液動力學癥狀亦有了顯著的改善。因此「強心-利尿-擴血管」成為了傳統的常規治療，統治了從20世紀50至80年代長長的40年。

在這一階段，一直是針對心衰的血液動力學異常進行治療：早年應用洋地黃增強心肌收縮、減慢房顫患者的心室率；而強力口服利尿劑的應用又大大改善了心衰患者的水腫狀態。在60年代末開發了血管擴張劑，降低心臟前、後負荷，阻斷心衰的正反饋機制，減輕肺淤血和增加心輸出量。因而血管擴張劑可以說是針對血液動力學異常治療方面的一個較大的進展，有良好的短期效應。

在此基礎上，人們似乎看到了心衰治療的大方向，於是大踏步的研究接踵而來。1970年代末醫藥學家發明了兼有外周血管擴張作用的正性鬆弛葯(inodilator)，代表藥物是β受體激動劑和磷酸二酯酶抑製劑。這類新型正性肌力葯當初曾被寄予極大的期望，然而令人失望的是，大量隨機、對照、雙盲臨床試驗的結果卻表明正性肌力葯和單純的血管擴張劑雖可產生短期的血液動力學效應，但長期治療卻增加死亡率和病殘率。因為血液動力學僅僅是產生臨床癥狀的基礎，與心衰進展和長期預後、死亡率無關。例如應用磷酸二酯酶抑製劑米力農的PROMISE試驗死亡率增加28%，和應用β受體激動劑ibopamine的PRIME Ⅱ試驗和將二硝酸異山梨醇並肼屈嗪與依那普利進行對比的V-HeFTⅡ試驗，均宣告失敗。某些藥物還導致心律失常和猝死增加。其中，地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性變力性葯(1997年DIG試驗)，甚至有研究顯示如撤除地高辛，心衰病情會惡化（RADIANCE試驗和PROVED試驗，1993年）。

米力農比對照劑增加心衰死亡率28%

V-HeFTⅡ試驗結果

在這期間，有3篇評論值得關註：第一篇是1988年5月發表在JACC上的「Vasodilator and inotropic drugs for the treatment of chronic heart failure: distinguishing hype from hope」，本文以「希望與騙局」兩個辭彙，細緻反思了β受體激動劑和磷酸二酯酶抑製劑的在心衰治療中的地位。如果大家有興趣，大家可以去下載原文或在微信公眾號留下郵箱，我將會把本文發送與各位江湖同道。與我們想像中有板有眼的科研論文不同，這篇述評就像現在的新書出版都要專門做一個腰封印刷推薦語一樣，開篇就印刷著詩人Samuel Taylor Coleridge的名言：He is the best physician who is inspirer of hope。今時今日，我們回頭去看，作者Milton Packer已經在某種意義上成為了心衰治療二次革命的預言家和見證者。

時隔五年之後，同一作者再次在JACC上撰了題為「The development of positive inotropic agents for chronic heart failure: how have we gone astray」的述評，詳細分析了我們是怎樣被正性肌力葯的帶入歧途的。這篇文章與2001年Katz在「Heart failure in 2001: a prophecy revisited」一文中所描述的遙相呼應：即：正性肌力葯使心肌細胞中cAMP濃度升高，可導致死亡率增加，cAMP就像是「喪鐘」。他們均在自己的文章中預言：「21世紀，負性肌力葯必將替代正性肌力葯來治療心衰」。而這一預言已得以實現，早在20餘年前就已逐漸淡出醫學文獻的口號「強心-利尿-擴血管」，如今卻仍然在口口相傳，與此對應的是作用腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）和交感神經抑製劑，雖然口號叫的逐漸響亮起來，但在心衰治療的實踐中，卻應用率很低，以改善癥狀為主的錯誤觀點，仍佔據大片江山。當然循證醫學雖然否定了「強心-利尿-擴血管」在改善預後中的地位，但作為緩解癥狀的方案，他們仍有一席之地，畢竟長期的生存與短期的快感，都是人活著時不可或缺的。

Katz於2001年發表的心衰述評

實際上，回顧新任江湖大佬RAAS及交感神經阻斷劑的應用及研究史，同樣使人熱血沸騰。

不同於以往應用正性變力性葯和血管擴張劑治療心衰的試驗，1987年應用血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）治療心竭的臨床試驗CONSENSUS成功降低心衰患者總死亡率27%。以後的SOLVED、V-HeFT試驗，對比更加以夯實了這一結論。20世紀90年代中、後期，3個大型、經典的β受體阻滯劑治療心衰的試驗：CIBIS Ⅱ、MERIT-HF、COPERNICUS，進一步使心衰死亡率降低34%～35%。1999年以後，醛固酮受體拮抗劑(MRA)的RALES試驗(1999年)、EMPHASIS-HF(2011年)又成功地降低了死亡率。因而，心衰的治療理念有了重大突破的裡程碑式的進展。

β受體阻斷劑與心衰的三個經典實驗

螺內酯改善心衰預後的RALES試驗（NEJM，1999）

現在我們站在巨人的肩膀上，已然衝破重重迷霧，看清了水鈉瀦留僅僅是癥狀，心肌重構才是心衰發生、發展的基本機制。神經內分泌抑製劑，旨在有力地改變衰竭心肌的生物學性質，進一步延緩、逆轉心肌重構。β受體阻滯劑急性治療的負性變力作用截然不同於長期治療的生物學效應就是一典範。心肌重構的特徵就是：（1）伴有胚胎基因再表達的病理性心肌細胞肥大，導致心肌細胞收縮力降低，壽命縮短。（2）心肌細胞凋亡。心肌細胞是終末分化的細胞，原本不應出現細胞凋亡；而美國Narula和Olivetti於1996年首次證明人體終末期衰竭心臟有心肌細胞凋亡；後者是使心衰從「代償」向"失代償"轉折的關鍵因素。（3）心肌細胞外基質過度纖維化或降解增加。在這一階段，有多個名家名言肯定了"心衰生物學治療"這一劃時代的進展：

• Eichhorn和Bristow指出：內科治療可改善慢性衰竭心臟的生物學性質——心力衰竭治療的新紀元。

• Braunwald在心衰50年的經典文獻中指出，慢性心肌衰竭是一不可逆的、終末期過程的觀點已被新的概念所取代：即慢性衰竭心臟的功能和結構的內源性缺陷，可以有真正的生物學基礎的改善。

• Bristow則總結道，在過去10年中，心衰的內科治療有了顯著的轉變：治療措施已從短期、血液動力學/藥理學的模式轉為更長期的修復性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學性質。

但事情的發展絕非一帆風順，雖然RAAS及交感神經阻斷劑在心衰治療的地位屢屢爬升，但神經內分泌抑製劑治療心衰的臨床試驗卻屢告失敗，如OVERTURE試驗（試驗藥物為ACEI＋中性內肽酶抑製劑）、ENABLE1/ENABLE2、EARTH試驗（試驗藥物為非選擇性和選擇性內皮素受體拮抗劑）、RENAISSANCE、RECOVER、RENEWAL試驗（試驗藥物為TNF-α拮抗劑）以及ATTACH試驗（治療組對死亡率和病殘率的不良作用而提前終止）。加壓素受體拮抗劑僅能改善低鈉血症。美國心衰指南僅推薦將將加壓素受體拮抗劑短期應用於心衰伴高容量及嚴重低鈉血症者。腎素直接抑製劑阿利吉侖的臨床試驗（ASTRONAUT）顯示慢性失代償性心衰患者使用後心血管死亡率及心衰住院率並無改善，且增加高鉀血症、低血壓、腎功能衰竭發生風險。唯一令人可喜的是2014年PARADIGM HF取得了成功。它是應用ARB和neprilysin抑製劑的複合製劑——LCZ696，對照組藥物為依那普利。該研究結果顯示，一級終點和心血管死亡率均降低20%，心衰住院率降低21%。總死亡率降低16%。眾多神經內分泌抑製的臨床試驗屢告失敗，曾一度引發質疑：神經內分泌抑製已達峰頂？有無限度？但隨著PARADIGM HF的發表，有評論家認為心衰的藥物治療10來年一直維持不變，LCZ696可能是第一個突破性的藥物。但我們需要知道的是，藥物治療雖可延緩、逆轉心肌重構；卻不能使心肌細胞再生。因而，在ACEI＋β受體阻滯劑的基礎上再加用神經內分泌拮抗，使死亡率降低的幅度越來越小。而心肌細胞喪失是心力衰竭真正的基本原因。因而，要進一步改善預後，只能寄希望於早期的器械治療+晚期的乾細胞治療。

PARADIGM HF研究結果（NEJM2014）

我認為，如何在「最佳時間」將「最佳治療」給予「最適合的患者」，將是未來心衰治療領域最大的研究命題。因為目前很多治療都是在亡羊補牢，有些卓有成效的治療僅在終末期才被當成最後的救命稻草選用，這一切都是不合理的。但即便如此，醫學理念的更新也不可能一蹴而就，循證醫學的本質是摸著石頭過河，而非拔苗助長。螺旋式上升，波浪式前進，才是醫學本來的面目。

• 強心-利尿-擴血管系針對心臟血流動力學進行的姑息治療，短期可緩解癥狀，但對遠期預後沒有益處。
  

• RAAS和交感神經阻斷劑仍然是慢性心衰的基石。

• 否定強心-利尿-擴血管是否定其遠期療效，肯定RAAS及交感神經阻斷劑也並非將所有神經內分泌抑製劑照單全收。

• 如何在「最佳時間」將「最佳治療」給予「最適合的患者」，將是未來心衰治療領域最大的研究命題。

主演：道恩·強森 / 娜奧米·哈裡斯 / 傑弗裡·迪恩·摩根