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預測癌症免疫療法效果,除了PD-L1還需要哪些生物標誌物?

免疫療法革新了癌症治療,尤其是靶向PD-1和PD-L1的療法已經成為多種癌症的標準療法。但只有約20%-30%的患者對免疫檢查點抑製劑有反應,通過生物標誌物識別、選擇合適的患者,是進一步提高療效的重點研究方向之一。

最近,在NCCN(美國國家綜合癌症網路)2019年年會上,來自約翰霍普金斯的在腫瘤學家Jarushka Naidoo教授回顧並探討了熱門的生物標誌物應用。

圖片來源:123RF

癌症免疫治療的三類生物標誌物

目前,癌症免疫治療方面有三大類生物標誌物。第一類屬於反映腫瘤炎症狀態的生物標誌物,比如PD-L1水準。第二類生物標誌物揭示了腫瘤的免疫原性,也就是引發免疫反應的可能性,例如腫瘤突變負荷(TMB)。第三類針對腫瘤本身以外的宿主環境,比如微生物組,也可能與患者對免疫療法的反應程度有關。(相關閱讀:癌症免疫療法效果增4倍,竟和這個日常因素有關?)

近年來,有關免疫療法生物標誌物的研究眾多。然而,Naidoo教授表示,「在腫瘤診治和相關檢測的臨床實踐中,目前被廣泛應用的只有PD-L1,但隻通過PD-L1水準來篩選患者也會帶來關鍵限制,比如腫瘤組織樣本的不同位置可能造成不同結果。」

NCCN推薦哪些指標?

在針對目前美國FDA已批準的癌症免疫療法的眾多生物標誌物中,Naidoo教授回顧了NCCN的部分推薦。

無法使用順鉑治療的膀胱癌:如接受atezolizumab(Tecentriq)治療,使用PD-L1免疫組化(IHC)指標,PD-L1陽性腫瘤浸潤細胞需> 5%。如接受pembrolizumab(Keytruda)治療,使用PD-L1表達水準的陽性聯合分數(CPS),即免疫細胞、腫瘤細胞等符合要求的陽性染色細胞相對腫瘤細胞的百分比,CPS評分需> 10%。

晚期非小細胞肺癌(NSCLC):如果患者的EGFR/ALK狀態未知,各治療階段所需的PD-L1水準不同。對於一線使用pembrolizumab,PD-L1 IHC評分需>50%。對於二線使用pembrolizumab,PD-L1 IHC評分需>1%。

Naidoo教授還補充:「在化療聯合免疫療法的新時代,這些臨界值及其和治療效果的相關性仍然值得商榷。」(相關閱讀:keytruda有望單葯一線治療NSCLC,無論PD-L1表達水準高低都可改善總生存)

腎細胞癌和轉移性黑素瘤:由於目前的生物標誌物尚不能預測治療反應,NCCN認為無需檢測患者的PD-L1水準,所有符合適應症的患者都可接受免疫檢查點抑製劑治療。

結直腸癌和子宮內膜癌:如使用相關的癌症免疫療法,微衛星不穩定性(MSI)和DNA錯配修復(MMR)檢測是必需的。Naidoo教授指出,「這是除PD-L1之外唯一獲得認可的生物標誌物。

基於最新證據,NCCN指南中對免疫療法生物標誌物檢測的推薦也會快速更新。

腫瘤突變負荷(TMB)有效嗎?

簡單來說,腫瘤突變負荷就是腫瘤細胞攜帶的DNA突變數量。非同義突變越多,腫瘤細胞產生的異常蛋白越多。不難理解,腫瘤突變負荷越高,產生的新抗原也越多,更可能激活免疫系統對腫瘤的識別。

在NCCN最新的非小細胞肺癌指南中,雖然腫瘤突變負荷已被列入患者接受免疫治療的推薦檢測方法,但NCCN同時指出,這一指標是「可能有效,而且檢測標準缺乏共識。」

▲NCCN指南中對TMB的推薦(圖片來源:參考資料[3])

今年初,發表在《Nature Genetics》的一項大型研究同樣表明,在多種癌症中,腫瘤突變負荷有望用於免疫治療的效果預測。但在不同類型的癌症中,突變負荷「高」的數字定義各有不同。

在Naidoo教授看來,TMB是臨床研究中最前沿的生物標誌物,但目前尚未完全達到實用性。「TMB正如PD-L1幾年前的處境,還需要更多的研究工作來確定可實際應用的、合適的臨界值。」

展望

目前還有數十種其他生物標誌物正在進行研究,對於不同疾病、不同治療階段都可能涉及不同的生物標誌物。

談到迫切需要生物標誌物來指導治療決策的領域或療法,Naidoo教授認為,生物標誌物不僅有助於檢查點抑製劑單葯治療的患者選擇,隨著免疫組合療法的興起,無論是兩種或更多免疫療法的組合,還是免疫療法與化療的組合,有些癌症可能對組合療法反應更好,篩選出這部分患者也很有意義。此外,在一些罕見癌症領域,生物標誌物檢測仍處於起步階段。

Naidoo教授還提到,使用生物標誌物的組合來預測療效似乎是不可避免的趨勢,問題在於如何組合它們,並找到最有益患者的檢測技術。而且,當生物標誌物檢測被更多推廣、更多應用之後,患者也將更能負擔得起這種檢測。

參考資料(可上下滑動查看)

[1] More Biomarkers Needed in Cancer Immunotherapy. Retrieved April 15, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/911719

[2] Dr Jarushka Naidoo Discusses Evolution of Biomarker Testing. Retrieved April 15, 2019, from https://www.ajmc.com/conferences/nccn-2019/dr-jarushka-naidoo-discusses-evolution-of-biomarker-testing

[3] Robert M. Samstein, et al., (2019) Tumor mutational load predicts survivalafter immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, 10.1038/s41588-018-0312-8

[4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3. 2019)

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