▎葯明康德/報導
1. 以β細胞為中心，糖尿病新葯獲批進入臨床
日前，ARKAY Therapeutics宣布美國FDA接受了其糖尿病新葯RK-01的新葯臨床試驗（IND）申請。RK-01是一款「first-in-class」的「以β細胞為中心」的口服藥物組合，用於2型糖尿病的治療。它包含3種成分，分別是二甲雙胍（metformin）、纈沙坦（valsartan）和塞來昔布（celecoxib）。該臨床試驗將在新診斷初治患者，及肥胖且單用二甲雙胍無法有效控制血糖的2型糖尿病患者中，評估RK-01的安全性、耐受性、和與二甲雙胍相比的療效。
2型糖尿病是一種全球性流行病，多在35-40歲之後發病，佔糖尿病患者90%以上，影響全球4億多人。糖尿病是導致失明、腎衰竭、心臟病發作、中風和下肢截肢的主要病因。2015年，由糖尿病直接造成的死亡有160萬例。目前的治療方法主要是控制癥狀，但不能緩解潛在的複雜病因。這一領域還存在巨大的未滿足醫療需求。
RK-01的獨特配方將纈沙坦和塞來昔布添加到二甲雙胍中，可以阻斷幾種互補的炎症和高血糖機制，這些機制導致了胰島β細胞功能的逐步惡化，而這正是2型糖尿病複雜病理生理學的核心。纈沙坦是一種血管緊張素II受體1型阻斷劑，目前已被批準用於治療高血壓；塞來昔布是一種選擇性環氧合酶-2（Cox-2）抑製劑，目前已被批準用於治療關節炎。β細胞中腎素-血管緊張素系統（RAS）和Cox-2的激活與2型糖尿病的複雜病理生理學相關。Cox-2衍生的促炎攝護腺素PGE2會抑製來自β細胞的GLP-1激動劑介導的葡萄糖依賴性胰島素分泌（GDIS）。目前一些市售藥物均為GLP-1激動劑，但現有療法採用的方式無法阻斷炎症導致的β細胞功能受損。而RK-01可以通過維持或恢復β細胞，提供持久的血糖控制，甚至延遲和預防使用胰島素。
2. 諾和諾德帶來降糖新選擇！口服司美魯肽效果顯著
日前，諾和諾德（Novo Nordisk）宣布了口服司美魯肽（semaglutide）的第二個3a期臨床試驗PIONEER 2的結果。這項為期52周的開放標籤研究評估了14mg口服司美魯肽在816例使用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中的療效和安全性。
糖尿病是一種日益嚴重的全球性流行病。截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國。2型糖尿病患者對胰島素產生抵抗，或不能分泌出足夠的胰島素來維持正常的血糖水準。持續的高糖水準會導致糖尿病併發症，如心臟病、中風、腎衰竭、神經病變、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要達到的目標。
口服司美魯肽是一種新型GLP-1類似物，有望為2型糖尿病患者帶來新的治療選擇。在PIONEER 2試驗中，816名患者按1:1的比例隨機接受每日一次14mg口服司美魯肽或25mg恩格列凈（empagliflozin）。驗證性終點是從基線到第26周時的糖化血紅蛋白（HbA1c）變化和體重變化。關鍵次要終點包括從基線到第52周時的HbA1c變化和體重變化。
該試驗中使用了兩種不同的統計方法來評估口服司美魯肽的效果：主要統計方法由近期的監管指南要求，不管是否停止治療和使用急救藥物；次要統計方法描述了治療中且不使用急救藥物的效果。
使用主要統計方法的結果顯示，該試驗抵達了其主要目標，證明口服司美魯肽在26周時能更好地改善HbA1c，但在減重方面與對照組沒有顯著差異。
使用次要統計方法的結果顯示，口服司美魯肽組的HbA1c改善在26周時為1.4％，在52周時為1.3％，而對照組的HbA1c改善分別為0.9％和0.8％。與此同時，口服司美魯肽在26周和52周時顯示幫助減重4.2kg和4.7kg，而對照組的這一數據都為3.8kg。另外，口服司美魯肽組中有72%的人在52周時達到美國糖尿病協會（ADA）HbA1c治療目標（低於7.0％），而對照組的這一比例為47%。
安全性方面，口服司美魯肽在試驗中表現出良好的耐受性，並且與GLP-1療法相一致。
3. 治療1型糖尿病，賽諾菲新葯上市申請獲受理
近日，FDA宣布已接受賽諾菲（Sanofi）對Zynquista（sotagliflozin）的新葯申請（NDA）。如果獲批，口服Zynquista將用於聯合胰島素治療，以改善1型糖尿病成人患者的血糖控制。
1型糖尿病是糖尿病的一種類型，表現為患者的身體不能產生胰島素從而導致血糖水準過高。其致病機理是負責產生胰島素的胰臟β細胞遭自身免疫反應破壞，原因可能包括多種基因和環境因素。在美國約有125萬1型糖尿病患者，其中大約有19.3萬名患者小於20歲。儘管接受胰島素類藥物治療，但仍然約有70%的1型糖尿病患者達不到預期的小於7.0%的糖化血紅蛋白（A1C）水準指標，因此對可以和胰島素中聯合使用的新型口服藥物，有大量的未滿足需求。
Zynquista是賽諾菲與葯明康德集團合作夥伴Lexicon Pharmaceuticals合作開發的一種小分子、研究性口服SGLT（鈉依賴型葡萄糖共同運輸蛋白，Sodium-glucose transport proteins）-1和SGLT-2雙抑製劑。SGLT-1和SGLT-2分別影響腸道和腎臟對糖（葡萄糖）的吸收和清除，通過控制這兩種蛋白的活性，Zynquista改善血糖控制併產生額外的臨床益處。SGLT-2抑製劑常被用於2型糖尿病的治療。
此次Zynquista的新葯申請基於inTandem臨床試驗的數據，其中包括三項3期臨床試驗，評估了Zynquista在約3,000名單獨使用胰島素控制血糖效果不佳的成人患者中的安全性和療效。在inTandem1中，Zynquista達到了從基線到24周A1C水準變化的主要終點。200mg劑量的A1C水準變化為0.43%，400mg劑量為0.49%，安慰劑為0.08%。inTandem2產生了類似的結果。第三項inTandem3試驗招募了基線A1C水準在7%和11%之間的1405名1型糖尿病患者。這項隨機、雙盲研究顯示，治療24周後，400mg的Zynquista可使基線A1C降低0.79%，而安慰劑組為0.33%（p<0.001）。inTandem3試驗達到了具有統計學意義的主要終點，其結果於去年9月發表於《New England Journal of Medicine》上。
4. 可穿戴胰島素輸送裝置有效降低給葯成本
總部位於美國新澤西州的Valeritas Holdings公司近日宣布了該公司的V-Go?裝置與每日注射胰島素給葯（MDI）相比較的數據，包括在血糖控制、胰島素利用和保健成本方面的有效性等等。
糖尿病是一種慢性疾病，患者的身體無法正確生產或使用胰島素。全世界約有4.25億成年人患有糖尿病，僅在美國就有近3000萬名患者。2型糖尿病是國際上最常見的糖尿病類型，在全球有2億多名患者，在美國佔糖尿病病例總數的90％至95％。這些糖尿病患者需要長期補充胰島素，控制血糖。
Valeritas公司致力開發能改善糖尿病患者生活的胰島素輸送裝置，他們的旗艦產品V-Go?可穿戴式胰島素輸送裝置是一種簡單且經濟實惠的basal-bolus胰島素輸送方式，可以像貼片一樣使用，無需每日多次注射藥物。V-Go?能在24小時內連續實現預設的基礎胰島素給葯速度，並且在進餐時按需提供靜脈滴注給葯。
這次發布結果的回顧性隊列研究利用了07/01/2011至07/31/2017這段時間內HealthCore綜合研究資料庫（HIRD）的數據。在隨訪期間，兩組2型糖尿病患者（包括118對平衡配對組，平均基線糖化血紅蛋白HbA1c9.2％）相對於基線的血糖控制有所改善（用藥後HbA1c≤9％的患者，前/後：V-Go 49%/69%，p<0.001；MDI 50%/60%，p=0.046）。儘管兩組人群的胰島素藥物使用和糖尿病相關藥物成本的基線數目相似，但使用V-Go?的患者繼續購買的胰島素藥物較少，糖尿病相關藥物成本增加較低，與MDI用戶相比，V-Go?使用者胰島素總日劑量下降21％（TDD）。
5. 糖尿病性黃斑水腫眼病新療法達到積極頂線結果
生物醫藥公司Clearside Biomedical近日宣布其2期臨床試驗TYBEE獲得積極頂線結果。該試驗評估了在糖尿病性黃斑水腫（DME）患者中，在6個月的評估期內採用脈絡膜上皮CLS- TA（suprachoroidal CLS-TA）療法聯用玻璃體內給葯的Eylea（aflibercept）的效果。
DME是由血管滲漏引起的視網膜腫脹，它是糖尿病患者喪失視力的最常見原因。DME會影響高達30％的糖尿病患者20年或更久。如果未經治療，約20％-30％的患者會出現中度視力喪失，他們急需有效療法來改善病情。
脈絡膜上皮CLS- TA是Clearside的第一項在研療法，它是一種專利的皮質類固醇曲安奈德懸浮劑，用於通過脈絡膜上腔（SCSTM）對眼睛後部給葯。CLS-TA能減少導致黃斑腫脹的炎症和其他併發症，它們是導致視力損害和失明的主要原因。該療法旨在快速將大量藥物分散到眼睛後部，幫助足夠的藥物達到並停留在疾病部位，並且儘可能延長作用時間。
這次宣布結果的TYBEE是一項多中心、隨機、設盲、對照組的2期臨床試驗，納入了71名未經治療的DME患者。患者按1：1隨機分組，聯合組患者接受脈絡膜上皮CLS-TA和玻璃體內Eylea（第0和3月）（「聯合組」），對照組患者在4個月內每月接受一次玻璃體內Eylea加脈絡膜上皮的假手術對照，這兩組患者根據需要，在第4和第5個月接受玻璃體內Eylea治療。
結果顯示，使用早期糖尿病視網膜病變治療試驗（ETDRS）量表評估時，本試驗在6個月內達到了改善與基線相比的最佳矯正視力（BCVA）的主要終點。聯合組患者平均獲得12.3個ETDRS字母，而單靠Elyea的對照組患者則為13.5個ETDRS字母（p=0.664）。
此外，聯用脈絡膜上CLS-TA與玻璃體內Eylea還達到了一個關鍵的次要終點，也即患者在6個月時視網膜中央子區厚度（CST）與基線相比平均減少了208微米，而對照組減少為177微米（p=0.156）。此外，在6個月時，聯合組中有93％的患者出現CST減少50％以上，而對照組中出現減少的患者是73％。
CLS-TA通常具有良好的耐受性，沒有報導治療相關的嚴重不良事件。聯合組中8.3％的患者出現眼壓不良事件，高於對照組患者的2.9％。聯合組中約5.6％的患者以及對照組中2.9％的患者發生白內障。
參考資料：
[1] The U.S. FDA Approves ARKAY Therapeutics』 IND Application for Evaluating RK-01, a First-in Class 『Beta-cell-centric』 Drug Combination Product in Type 2 Diabetes Patients
[2] Racing to grab market share in diabetes, Novo touts its oral semaglutide win over Jardiance in PhIIIa trial
[3] FDA to review Zynquista? (sotagliflozin) as potential treatment for type 1 diabetes
[4] Valeritas』 V-Go? Wearable Insulin Delivery Device Demonstrates Positive Clinical and Economic Benefits in Patients with Type 2 Diabetes
[5] Clearside Biomedical Announces Positive Topline Results from Phase 2 Clinical Trial of CLS-TA Used with Eylea in Patients with Diabetic Macular Edema
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