胰島素，這個一度被稱為是「不可思議的藥物」，自加拿大人班廷（Frederick Grant Banting）從動物體內分離出有活性的胰島素以來，距今已有近百年，依然一直不斷被精鍊以滿足治療糖尿病的需求。時至今日，胰島素療法依舊是治療糖尿病的最有效方法。
圖.班廷雕像1
在胰島素髮現之前的前十年是有名的「艾倫時代」，這由當時美國著名的糖尿病醫生「艾倫醫生」之名而來，他所倡導的飢餓療法，是當時唯一能延長病人生命的方法——即控制飲食，拒絕碳水化合物，從而將半年的存活期延長到兩年，這是一種極端的限制病人飲食的療法，使用這種療法患者的體重最終會低至二十來公斤，直至死亡。坐以待斃的悲慘狀況，絕非現代人所能想像，直至胰島素的出現才給無數患者帶來希望2。
上世紀20年代，人類開始為胰島素的商業化供應而努力，動物來源的胰島素拯救了許多糖尿病患者，但長時間反覆注射動物胰島素後部分患者體內會逐漸發展出對取自動物胰腺的胰島素抵抗2。直至50年後的70年代出現了合成人胰島素的重組DNA技術，該技術成果很快在80年代早期商業化3-4。生物合成技術不僅提供了無免疫原性的人胰島素，更加為胰島素修飾提供了可能性。90年代以來，為了克服人胰島素作用時間短、或起效慢等缺陷，兼顧餐後和基礎血糖的控制，多款胰島素類似物產品相繼上市。速效和長效胰島素類似物的發明是胰島素髮展歷程中的重要裡程碑。
圖a.胰島素結構 b.人胰島素和胰島素類似物序列3
胰島素治療是控制高血糖的最重要和最有效的手段。1型糖尿病患者一經確診，應立即使用胰島素，控制高血糖，並降低糖尿病併發症的發生風險，也可以說1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命。2017年發布的新版《中國2型糖尿病防治指南》中建議，2型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素，以控制高血糖，並減少糖尿病併發症的發生危險。在某些時候，尤其是病程較長時，胰島素治療可能是最主要、甚至是必需的控制血糖措施5。
圖. 2型糖尿病胰島素治療路徑5
儘管胰島素系列產品不斷進化，如今的胰島素療法依舊面臨諸多挑戰，在大部分患者身上胰島素未呈現出最佳效果。醫生和患者一直在追尋完美療法，更安全、更方便地控制血糖，同時還可以良好地管理體重。Zaykov等人總結，我們正處在對胰島素重燃興趣的中間階段，未來將產生史無前例的技術和臨床候選藥物3。第一個世紀的胰島素療法集中於商業化供應、物理表徵、純化、葯代動力學改進，未來的胰島素研究將更重視藥理，特別是安全性和使用便利性，同時解決「體重增加」這個非常重要的問題。
口服胰島素：追逐完美的新世紀胰島素療法
「侵入式」胰島素注射療法，其不便性和給患者帶來的痛苦本文不再贅述，這些不便和痛苦解釋了胰島素治療較差的依從性，從而導致了糖尿病病程進展、併發症發生危險增加。這些缺點正是人類追求胰島素口服給葯的最原始動力。
圖a. 正常生理狀態下的內源性胰島素代謝路徑 b.糖尿病患者的胰島素口服給葯路徑 c.糖尿病患者的注射胰島素路徑6
人體內源性的胰島素由胰島β細胞分泌後經過門靜脈進入肝臟，大約50%的胰島素在肝臟被消耗，隨後通過體循環到達外周組織和器官7。在肝臟中較高濃度的胰島素能促進葡萄糖合成甘糖、並抑製甘糖異生，糖尿病患者缺乏這一調節作用，是高血糖的主要成因。傳統（注射）的胰島素療法的局限在於，皮下注射胰島素使外周胰島素濃度相對於肝臟升高，產生高胰島素血症，容易引起低血糖不良反應，而且高胰島素血症也會促使患者多進食，引起體重增加。胰島素口服給葯恰好是一種更接近人體正常生理狀態的給藥方式，通過腸道吸收的外源性胰島素與內源性胰島素一樣經由門靜脈進入肝臟，在肝臟發生積極的作用後，一部分進入體循環。胰島素口服後在體內的濃度，更接近人體生理狀態的肝臟與外周胰島素濃度比例，能夠增加胰島素降血糖的安全性。口服胰島素的代謝通路中，肝臟起到了非常重要的選擇和調節作用，外周胰島素相對暴露量的降低使低血糖的發生率降低，體重增加的幾率也隨之降低3,6,8。
圖. 口服胰島素優勢
從胰島素被發現時口服胰島素的研究便開始了，班廷在1921年首次給糖尿病患者服用胰島素時，採用的方式正是口服給葯，很遺憾沒有成功9。將近一個世紀的探索，承載無數醫生和患者的期望，歷經無數次挫折和失敗，到今天為止，數個口服胰島素候選藥物在人體研究中取得了可喜的成績。
諾和諾德口服胰島素OI338GT與甘精胰島素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似
諾和諾德的口服胰島素項目OI338GT（原代號：NN1953），採用Merrion Pharmaceuticals的GIPET（Gastro-intestinal permeation enhancement technology）蛋白口服遞送技術。2016年H1諾和諾德完成了OI338GT的IIa期臨床試驗，在Investor presentation中簡要公布了試驗設計和結果，並表示將評估該項目的臨床數據和投資回報10。
圖. OI338GT臨床試驗設計10
然而2016年10月，考慮到日益劇增挑戰性的支付環境，同時考慮到需要擴大胰島素API產能才能滿足OI338GT項目的原料葯需求，諾和諾德評估過商業可行性後決定中止口服胰島素的開發9,11。公告一出，國內外對口服胰島素的期望瞬間降至谷底，有篇流傳度頗為廣泛的文章《諾和諾德宣布終止口服胰島素研發，忍痛割愛還是迷途知返？》生動地用一塊墓碑總結了過去百年的對口服胰島素的研發和探索結果12。
2017年的ADA（美國糖尿病協會科學年會）和EASD（歐洲糖尿病研究學會年會）期間，諾和諾德公布了更詳盡的IIa臨床試驗數據13-15，該試驗旨在研究2型糖尿病患者中口服基礎胰島素OI338GT的療效和安全性。研究結果顯示，口服OI338GT治療組和甘精胰島素注射治療組均可改善血糖控制，空腹血糖FPG（主要終點）、HbA1c和果糖胺在治療8周後兩組無顯著差異。治療結束時兩組C肽水準相當。OI338GT治療組出現的低血糖發生率低於甘精治療組（OI338GT：6例患者發生7次，甘精：6例患者發生11次)。無嚴重低血糖發生。兩組不良事件發生情況相似。初步證實了OI338GT與甘精胰島素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似。
圖. OI338GT臨床試驗結果13
搶眼的臨床數據立刻讓OI338GT成為大會的亮點，口服胰島素又重新回到人們的視野中。不遜於甘精胰島素注射治療組的有效性和安全性數據，讓業界重拾信心和期待。緊接著10月份，即宣布中止口服胰島素項目後的12個月，諾和諾德首席科學官Mads Krogsgaard Thomsen博士發表著名文章《The pursuit of oral insulin》9,28，提到「從科學的角度來看，我對我們在開發口服胰島素這條曲折的路線上走得如此遠而感到非常自豪。我們已經創造了一種能夠在胃腸道的惡劣環境中生存的分子，這些分子可被人體吸收進而降低血糖水準，就像當今可注射的基礎胰島素那樣。這是我非常自豪的一大科學進步。」
值得一提的是，儘管諾和諾德於2016年10月份宣布中止口服胰島素項目11，但是從未放棄推進口服蛋白降糖藥物的開發，長效GLP-1受體激動劑索馬魯肽的口服劑型作為公司管線中的重點產品之一不斷傳出令人振奮的好消息。2018年2月，口服索馬魯肽項目成功完成了第一個III臨床試驗——PIONEER 116。研究共納入703例2型糖尿病患者，採用隨機平行分組，比較口服索馬魯肽3、7、14mg每日1次與安慰劑在第26周的療效和安全性差異。按照首要統計原則， 3種不同劑量的索馬魯肽與安慰機相比均可以顯著降低HbA1c水準，14mg劑量組與安慰劑組相比有統計學意義的減重作用16。
圖.口服索馬魯肽項目開發計劃 17
在取得PIONEER另外9個3期臨床試驗的數據後，諾和諾德將向監管部門提出新葯上市申請17。諾和諾德已於2017年4月向CDE（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心）申報了口服索馬魯肽的臨床申請，目前處於審批審評中，預計不久便會獲準在中國開展臨床試驗18。
受理號藥品名稱承辦日期企業名稱辦理狀態
表.索馬魯肽片在中國的註冊進展 18
合肥天麥生物和以色列Oramed公司合作開發的口服胰島素膠囊ORMD-0801成功完成IIb期研究，有統計學意義地降低了血糖
Oramed Pharmaceuticals (NASDAQ:ORMP)成立於2006年，是一家專註於蛋白口服給葯的生物技術公司，產品管線中包含口服胰島素ORMD-0801和口服GLP-1受體激動劑（ORMD-0901）。PODTM（Protein Oral Delivery）專利技術被設計用於蛋白質的口服遞送，保護蛋白質不受胃腸道中的消化酶的分解，並通過吸收增強劑提高蛋白質在腸道壁的吸收率19。
圖.ORMD-0801實現胃腸道吸收的原理 19
2015年，合肥天麥生物和以色列Oramed公司共同啟動口服胰島素膠囊合作項目，開發應用新型蛋白質類藥物給葯技術20。
圖. ORMD-0801膠囊實物21
2016年ORMD-0801項目成功完成了在FDA監管下的IIb期臨床試驗，試驗共入組188位2型糖尿病患者，32個美國臨床試驗中心參與入組患者，受試者被分為對照組和兩組不同藥物劑量試驗組，受試者每晚服藥，並持續監測血糖，每5分鐘一次；三組受試者基線值包括性別、人種和年齡構成均無明顯差異。與安慰劑組相比，ORMD-0801展現出了有統計學意義的顯著降血糖的作用，達到了試驗的首要終點。作為實驗性觀察指標的HbA1c，給葯組和安慰劑組之間也存在顯著差異（p＜0.05）。未觀察到與藥物相關的嚴重不良反應22-24。
圖.ORMD-0801臨床試驗分組23
圖. ORMD-0801臨床試驗結果 24
2017年11月Oramed公告了與FDA的II期結束會議，公司將啟動3期臨床試驗，在更大樣本的受試者中研究ORMD-0801的安全性和有效性25。同時，該產品已向CDE遞交了國際多中心臨床試驗申請，獲準後，ORMD-0801將在中國糖尿病患者中開展III期臨床試驗，為全球範圍內的新葯上市申請做準備。
***總結***
人體幾乎無法直介面服吸收大分子多肽和蛋白質，這是基於安全的進化結果。類似的還有外源性遺傳物質，進入人體後被分解吸收。大分子的胃腸道吸收天生存在諸多障礙和壁壘，酸性的胃液、蛋白酶、胃腸道壁結構都阻止著大分子的直接吸收26-27。胰島素這一拯救人生命的藥物，需要特殊的遞送技術才能突破屏障在胃腸道吸收。得益於材料科學等多學科的發展，現在科學家能將一定比例的胰島素遞送至體內，通過門靜脈到達肝臟後進入體循環。然而遞送效率的問題，會導致較大比例的胰島素不被吸收，從而帶來了一系列經濟問題（成本效益分析cost-effective analysis）。口服GLP-1受體激動劑也面臨類似經濟問題（見下圖）。
圖.口服索馬魯肽和注射型索馬魯肽的成本構成17
任何技術的發展都需要時間、資金和人才等諸多因素的支持，沒有哪個技術或產品能滿足全部的需求。在追求完美胰島素療法的路線上，眾多科學家和業界工作者還在不懈努力著，正如合肥天麥生物董事長高小明表示：我們始終相信口服胰島素的潛力及其對於糖尿病患者的便利性，一定會給患者帶來福音，並將為了這一目標不斷探索，早日提供包括口服胰島素在內的多種胰島素療法供醫生和患者選擇。
參考文獻
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室